李婷，李秀翠，梁冬施，溫正旺，梅紅芳，曹紅超，蘇苗賞，蔡曉紅△

(1溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科，浙江 溫州 325000;溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，育英兒童醫(yī)院2兒童神經內科，3兒童急診科，4兒童感染科，5兒童呼吸科，浙江 溫州 325027)

·短篇論著·

慢性間歇性低氧對大鼠腎臟氧化應激損傷及HIF-1α表達的影響*

李婷1，李秀翠2，梁冬施3，溫正旺4，梅紅芳5，曹紅超5，蘇苗賞5，蔡曉紅5△

(1溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科，浙江 溫州 325000;溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，育英兒童醫(yī)院2兒童神經內科，3兒童急診科，4兒童感染科，5兒童呼吸科，浙江 溫州 325027)

目的:觀察慢性間歇性低氧(CIH)大鼠腎組織形態(tài)學及其氧化應激相關指標變化，探討CIH的腎損害機制。方法:將40只SD大鼠隨機分為4組，CIH組2周和4周組(2IH和4IH)以及對照組2周和4周組(2C和4C)，每組10只，采用化學比色法檢測血清SOD活性，腎臟稱重計算腎體比，HE染色、PAS染色和Masson染色法觀察腎組織病理結構變化，real－time PCR法檢測腎組織HIF－1α、Cu/ZnSOD和MnSOD mRNA的表達變化。結果: (1)各組大鼠平均腎重、體重和腎體比差異無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05);IH組大鼠腎組織存在病理損害，HE和PAS染色示腎小球系膜和基底膜輕度增生，腎小管上皮水腫，4周組損害較明顯;Masson染色IH和對照組均未見纖維化改變。(2)化學比色法示IH組血清SOD活性低于相應對照組(均P＜0.05)，4IH組下降更明顯(P＜0.05)。Cu/ZnSOD和MnSOD mRNA組間比較差異有統(tǒng)計學意義(均P＜0.05);Cu/ZnSOD mRNA表現(xiàn)為IH組低于相應對照組(均P＜0.05)，4IH組與2IH組比較差異無統(tǒng)計學意義;MnSOD mRNA的表達4IH組較4C組下調，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，4IH組明顯高于2IH組(P＜0.05)，2IH和2C組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。IH組腎組織HIF－1α的mRNA表達均高于相應對照組(均P＜0.05)，4IH組高于2IH組(P＜0.05)。結論:CIH可誘導大鼠腎小球、小管結構異常，但4周CIH尚未引起腎組織纖維化改變。CIH可通過上調HIF－1α mRNA和下調Cu/Zn SOD、MnSOD mRNA的表達，參與氧化應激損傷過程。

間歇性低氧;氧化應激;腎損傷

據(jù)流行病學調查顯示，兒童的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAHS)的患病率為2%～4.8%［1－2］，OSAHS對兒童的生長發(fā)育帶來極大的危害，其中以學齡前兒童多見。OSAHS可導致全身多系統(tǒng)功能損害，其中包括OSAHS導致腎損害已被臨床證實，主要表現(xiàn)為夜間多尿、腎功能改變、蛋白尿、腎小管功能受損等，但其分子機制尚不清楚。睡眠呼吸暫停模式慢性間歇低氧是OSAHS特有的特殊低氧模式，是任何其它低氧性疾病所不能達到和不具備的。反復的低氧－復氧，類似缺血再灌注，細胞線粒體產生較多的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，引起機體氧化應激，是OSAHS導致腎損害的重要的病理生理機制?？寡趸瘎?，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)在抗氧化應激反應中作為主要的催化酶而起重要的保護作用。因此本研究模擬OSAHS的典型病理生理特征，建立慢性間歇低氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)的幼鼠模型，觀察慢性間歇性低氧暴露后大鼠腎組織形態(tài)學改變，并檢測腎組織中低氧誘導因子1α(hypoxia－inducible factor－1α，HIF－1α)、MnSOD和Cu/ZnSOD mRNA的表達情況，揭示慢性間歇性低氧產生的氧化應激反應對大鼠腎損害的影響機制。

材料和方法

1 實驗動物和主要材料

SPF級SD幼年大鼠(90～110 g，3～4周)購自溫州醫(yī)科大學實驗動物中心。

間歇低氧不銹鋼飼氧艙自行設計制備;醫(yī)用壓縮氧氣(濃度＞99.5%)、高純度壓縮氮氣(濃度＞99.99%)、壓縮空氣由溫州市醫(yī)用氧廠充裝。

2 主要方法

2.1 動物分組SPF級健康雄性SD大鼠，共40只，隨機分為4組，每組10只，分別為CIH 2周組(2IH)、4周組(4IH)，以及對照組2周組(2C)、4周組(4C)。

2.2 CIH動物模型建立將CIH組置于間歇低氧不銹鋼飼氧艙中，設定實驗參數(shù)如下:在0.3 kPa氣壓下通氮氣30 s，然后停30 s，以25 L/min的通氣流量通氧氣12 s，然后停18 s，如此構成一個間歇低氧循環(huán)，低氧時艙內氧濃度維持在10.0%±1.5%，復氧時氧氣濃度維持在21.0%±0.5%，艙內CO2的濃度低于0.01%，每天實驗時間持續(xù)7.5 h(8:30～16: 00)，每周持續(xù)7 d，用以模擬中重度OSAHS。對照艙:通入壓縮后的空氣，其它參數(shù)設置相同。實驗時拉上窗簾，各個氧艙上蓋上黑布，保持艙內黑暗，模擬大鼠夜間睡眠狀態(tài)，保證艙內溫度和室內溫度22～24℃，濕度40%～50%。每天實驗結束后，將大鼠分組放入另外的籠子里，給予日光燈照射，模擬白天狀態(tài)。實驗時大鼠的活動和飲食不受限制。

2.3 標本采集造模結束后稱重，精確到小數(shù)點后1位，并記錄。每組隨機取4只大鼠麻醉后，開胸分離心臟，留取5 mL動脈血，置于4℃冰箱靜置2 h，低溫離心機4℃4 000 r/min離心l5 min，抽取血清，－80℃冰箱保存，用于檢測總SOD活力。余6只大鼠用3%戊巴比妥鈉(40 mg/kg)腹腔注射麻醉后，開腹暴露左右腎，從腎靜脈注入預冷的生理鹽水灌洗致左、右腎變蒼白后取出，在冰板上去除包膜后稱重，精確到小數(shù)點后2位，記錄并計算腎體比［腎體比(%)=腎重/體重×100%］。右腎置4%多聚甲醛中固定。

2.4 腎組織病理染色(HE染色、PAS染色和Masson染色)組織塊常規(guī)石蠟包埋，4 μm切片，切片常規(guī)用二甲苯脫蠟，經各級乙醇至水洗，分別于HE、PAS和Masson染色。腎臟病理損害的評估包括腎小球腫脹、腎小管上皮細胞腫脹及結構紊亂、腎小球系膜增生和腎小球及間質纖維化改變，每項損害嚴重程度按照0～4分來評估:0=輕微損害，1=輕度損害，2=中度損害，3=重度損害，4=嚴重損害。全部4項積分為0～16分。

2.5 采用real－time PCR法檢測左腎HIF－1α、Cu/Zn－SOD和MnSOD mRNA的表達采用Trizol從腎組織中抽提總RNA，操作按說明書進行，并行RNA純度及定量檢測，并將RNA逆轉錄成cDNA，用PCR擴增儀進行基因擴增。PCR反應條件為95℃5 min;95℃10 s，60℃10 s，72℃10 s，45個循環(huán)擴增。β－actin作為內參照，所用β－actin、HIF－1α、Cu/Zn SOD和MnSOD引物序列由上海生工生物工程有限公司設計并合成，序列見表1。運用Lightcycler 480 15.0軟件來記錄數(shù)據(jù)并分析，以2－ΔCt計算目的基因的相對表達量。

表1 引物序列Table 1.The sequences of the primers for real－time PCR

3 統(tǒng)計學處理

除腎臟病理評分之外，各組均為正態(tài)計量資料數(shù)據(jù)，以均數(shù)±標準差(mean±SD)表示，腎臟病理評分以中位數(shù)(median)表示，用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件處理。腎臟病理評分多組間采用Kruskal－Wallis檢驗。其它資料多組間比較采用單因素方差分析(One－way ANOVA)，組與組之間的兩兩比較，若方差齊則用LSD檢驗，方差不齊則用Dunnett’s T3檢驗。

結果

1 各組大鼠腎重、體重、腎體比的情況

各組大鼠腎重、體重及腎重/體重比差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 各組腎重、體重及腎體比的比較Table 2.The comparison of renal weight，body weight，ratio of renal weight to body weight in 4 groups(Mean±SD.n=10)

2 各組大鼠腎組織病理學改變

2.1 HE染色2C與4C組腎小球和腎小管上皮結構基本正常，IH組腎小球系膜輕度增生，腎小球塞滿整個腎小囊腔，腎小管上皮細胞腫脹，以近端小管為主，4IH組較2IH組改變明顯，見圖1。

2.2 PAS染色2C與4C組腎小球基底膜和系膜無明顯增厚，腎小管上皮細胞刷狀緣完整，IH組可見腎小球基底膜和系膜輕度增厚，腎小管上皮細胞刷狀緣結構不完整，4IH組較2IH組改變明顯，見圖1。

2.3 Masson染色IH組(2周組、4周組)和C組(2周組、4周組)腎小球及腎小管間質均無藍色膠原纖維沉著，見圖1。

2.4 病理評分(n=6)病理評分顯示IH組(4IH組為5，2IH組為3)比相應空氣模擬對照組(2C和4C組均為0.5)病理損害嚴重，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且4IH組比2IH病理損害更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

3 各組大鼠血清SOD活性改變及腎組織HIF-1α、Cu/ZnSOD和MnSOD mRNA的表達變化

3.1 血清SOD活力的變化2IH、4IH組血清中SOD活性分別低于2C、4C組(P＜0.05)，4IH組明顯低于2IH組(P＜0.05)，2C與4C組比較差異無統(tǒng)計學意義，見圖2。

Figure 1.The changes of histological structure in glomeruli and renal tubules from the rats exposed to chronic intermittent hypoxia and the control rats.Normal histological structure of glomeruli and renal tubules were observed in 2C group and 4C group.Mesangial proliferation of glomeruli was seen in 2IH group and 4IH group(long arrow).Thickening membranes within the glomeruli were found in 2IH group and 4IH group(long arrow).Swelling was seen in renal tuble in 2IH group and 4IH group (short arrow).No fibrotic response was observed in Masson staining.圖1 各組大鼠腎臟形態(tài)學改變

3.2 各組大鼠腎組織HIF－1α、Cu/ZnSOD和MnSOD mRNA的表達變化HIF－1α mRNA在各組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與相應對照組比較，IH組大鼠腎組織HIF－1αm RNA表達均增加(P＜0.05)，與2IH組比較，4IH組表達顯著升高(P＜0.05);MnSOD和Cu/ZnSOD mRNA組間比較差異有統(tǒng)計學意義。其中Cu/ZnSOD的mRNA表達量IH組分別低于相應對照組(P＜0.05)，4IH組與2IH組之間差異無統(tǒng)計學意義。MnSOD mRNA的表達量，2IH組與相應對照組(2C組)比較差異無統(tǒng)計學意義，4IH組與相應對照組(4C組)及2IH組比較均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見圖2。

討論

OSAHS是一種以間歇性低氧和片段化睡眠為主要病理生理機制的多系統(tǒng)功能障礙性疾病。目前在OSAHS相關心血管并發(fā)癥及認知功能損害的分子機制研究中，氧化應激損傷是靶器官損害的主要機制［3－4］。OSAHS相關性腎損害可表現(xiàn)為［5－9］夜間多尿、腎功能改變、蛋白尿、腎小管功能受損等。CIH動物模型研究［10－11］模擬OSAHS病理生理改變，發(fā)現(xiàn)其可引起腎臟組織結構、超微結構、蛋白組學改變，但均為成年動物。其次，腎臟作為高血流高灌注臟器，對氧供給和氧張力變化較為敏感，容易致缺氧性損傷，兒童尤甚。本研究選擇3～4周齡SD幼鼠，利用自行研制的間歇性低氧氧艙，采用90 s 10%O2的間歇性低氧模式，主要用于探討OSAHS對兒童腎組織的影響。。根據(jù)我們前期的研究［12］，90 s 10%O2模式的間歇性低氧相當于人類中重度OSAHS的病理生理改變。本研究顯示中重度間歇性低氧復氧的暴露，腎重體重比無明顯改變，但病理評分顯示低氧組腎臟損傷嚴重，表現(xiàn)為腎小球及小管結構出現(xiàn)了改變。腎慢性缺氧是引起腎間質纖維化的關鍵因素，低氧可上調近曲小管上皮細胞和腎臟成纖維細胞TGF－β表達。本研究應用Masson染色觀察腎小管間質及腎小球纖維化改變，發(fā)現(xiàn)2周和4周IH組均未引起腎組織纖維化改變;Sun等［13］在成年小鼠的研究也顯示間歇性低氧暴露8周后腎組織才開始出現(xiàn)纖維化改變，表明CIH引起腎組織纖維化改變與間歇性低氧時間長短以及低氧程度有關。

Figure 2.The changes of the oxidative stress markers in the serum and kidney of the rats with different treatments.A:the serum SOD level were measured by xanthine oxidase methods;B～D:real－time PCR was used to detect the mRNA expression of HIF－1α，Cu/ZnSOD and MnSOD in the kidney.Mean±SD.n=6.*P＜0.05 vs 2C group;#P＜0.05 vs 4C group;△P＜0.05 vs 2IH group.圖2 大鼠血清SOD活性及腎組織HIF-1α、Cu/ZnSOD和MnSOD mRNA的相對表達量

慢性間歇性低氧復氧是OSAHS特征性低氧方式，不同于持續(xù)性低氧過程，為一種更嚴重的低氧，其病理生理過程類似于缺血再灌注損傷。HIF－1是調控氧平衡的轉錄因子，為氧敏感的α亞基和穩(wěn)定表達的β亞基組成的異源二聚體結構，局部組織HIF－1α含量可間接反映組織細胞缺氧情況。持續(xù)低氧主要通過介導低氧適應性反應增加HIF－1α的表達，間歇低氧也可上調HIF－1α表達，但其所依賴的信號轉導途徑不同于持續(xù)低氧反應［14］。王贊峰等［15］的研究發(fā)現(xiàn)間斷低氧處理30 d后，大鼠腦內HIF－1α mRNA和蛋白表達明顯增強，免疫組化顯示HIF－1α的分布區(qū)域與TUNEL陽性細胞一致，反映高表達的HIF－1α參與神經系統(tǒng)慢性間斷低氧的應答。da Rosa等［16］發(fā)現(xiàn)慢性間歇性低氧下小鼠肺組織和肝臟HIF－1α蛋白表達上調。因此腎組織HIF－1α mRNA的表達變化可反映CIH條件下腎組織缺氧情況。本研究應用實時定量PCR方法檢測腎組織中與低氧相關的HIF－1α mRNA表達，顯示在IH暴露下其表達上調，呈時間依賴性增加，說明在CIH條件下SD大鼠腎組織存在低氧。

多項臨床研究顯示，OSAHS患者體內存在氧化應激［3，17－20］和抗氧化能力的下降［21］。SODs是體內一線抗氧化反應的酶，銅/鋅超氧化物歧化酶(copper/zinc superoxide dismutase，Cu/ZnSOD)和錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase，Mn－SOD)是其最主要的2種類型，Cu/ZnSOD主要表達于胞漿中，MnSOD主要位于線粒體。本研究通過化學比色法測定CIH大鼠血清中總SOD活性，發(fā)現(xiàn)SOD活性下降，與暴露時間呈負相關，說明CIH SD大鼠體內存在氧化應激，表現(xiàn)為抗氧化能力下降。同時本研究用實時熒光定量法檢測腎組織中反映抗氧化能力的2種酶Cu/ZnSOD和MnSOD mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)IH組2種SOD酶基因表達均下調，間接表明了間歇性低氧誘導了腎組織的氧化應激。MnSOD可維持線粒體正常功能，其活性下降失活導致線粒體損傷，最終導致氧化應激的發(fā)生。李光等［22］研究發(fā)現(xiàn)2周間歇性低氧主要下調胰腺β細胞MnSOD表達。Nanduri等［23］的研究也顯示，PC12細胞經間歇性低氧暴露后主要表現(xiàn)為MnSOD表達下調，其它抗氧化酶不變，上述研究表明間歇性低氧的暴露主要引起MnSOD表達的下調，本研究顯示間歇低氧組早期下調胞漿Cu/ZnSOD的表達，隨著缺氧時間延長，引起線粒體MnSOD表達的下調，表明CIH大鼠出現(xiàn)了氧化應激反應，導致腎組織結構的損害。

綜上所述，CIH可通過上調HIF－1 mRNA表達、下調Cu/Zn SOD和MnSOD mRNA表達，參與大鼠腎組織氧化應激損傷。

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Effect of chronic intermittent hypoxia on renal oxidative stress damage and HIF-1α expression in rats

LI Ting1，LI Xiu－cui2，LIANG Dong－shi3，WEN Zheng－wang4，MEI Hong－fang5，CAO Hong－chao5，SU Miao－shang5，CAI Xiao－h(huán)ong5

(1Department of Pediatrics，The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou 325000，China;2Department of Neurology，3Department of Emergency，4Department of Infectious Disease，5Department of Respiratory Disease，The Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou 325027，China.E-mail:caixh839@sina.com)

AIM:To investigate the mechanism of renal damage in chronic intermittent hypoxia(CIH)rat model.METHODS:The Sprague－Dawley rats were randomly divided into 2－week CIH group(2IH)，2－week simulated air control group(2C)，4－week CIH group(4IH)and 4－week simulated air control group(4C).HE staining，PAS staining and Masson staining were used for histological evaluation.Blood was collected for the measurement of superoxide dismutase(SOD).The mRNA expression of hypoxia－inducible factor－1α(HIF－1α)，manganese superoxide dismutase(MnSOD)，copper/zinc superoxide dismutase(Cu/ZnSOD)was detected by real－time PCR.RESULTS:(1)No significance difference of renal weight，body weight，and the ratio of renal weight to body weight was observed，while IH caused morphologic kidney damage，especially in 4IH group.Hypertrophy of epithelial cells in the kidney tubles and dilation in the glomeruli were observed under light microscope with HE and PAS staining，especially in 4IH group.Masson staining showed no significant fibrotic response in the kidney of the rats exposed to IH.(2)The SOD levels in the serum and kidney were decreased after CIH.Compared with the corresponding control groups，the levels of serum SOD were significantly lower in CIH groups，especially in 4IH group.The mRNA expression of Cu/ZnSOD and MnSOD in CIH groups decreased significantly as compared with control groups.The mRNA levels of HIF－1α were significantly higher in CIH groups than those in the corresponding control groups.CONCLUSION:CIH induces abnormalities of glomeruli and convoluted tubules，while 4－week IH exposure has not led to fibrotic response.CIH participates in the process of renal oxidative stress damage by upregulating HIF－1α transcription and downregulating Cu/ZnSOD and MnSOD transcription.

Intermittent hypoxia;Oxidative stress;Renal injury

R363;R725.6

A

10.3969/j.issn.1000－4718.2015.02.028

1000－4718(2015)02－348－06

2014－07－25

2014－12－09

浙江省科技廳項目(No.2013C33174);浙江省自然科學基金資金項目(No.Y2110277);溫州市科技計劃項目(No.H20130001);浙江省衛(wèi)生廳項目(No.2011RCB027;No.2013RCA037;No.2014ZDA014);國家衛(wèi)計委國家重點臨床專

科開放課題(No.20130209)

△通訊作者Tel:0577－88832693;E－mail:caixh839@sina.com