趙子粼，覃善都，黃梁艷，馬武芝，羅建春 (中國人民解放軍第三0 三醫(yī)院心血管科，廣西 南寧 530021)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊糜爛或破裂，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，血小板活化在其中發(fā)揮了重要作用［1］。過去十年，阿司匹林聯(lián)合血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑氯吡格雷是減少ACS 及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后血栓事件的標(biāo)準(zhǔn)方案［2］。但氯吡格雷作為一種前體藥物需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)換，起效時間推延及個體反應(yīng)差異不容忽視［3］。替格瑞洛作為一種新型的口服抗血小板藥物近年來收到廣泛重視。本研究采用隨機(jī)對照方法比較此兩類藥物的臨床療效，以探討擇期行PCI 術(shù)的ACS 患者如何合理應(yīng)用抗血小板治療。

1 資料與方法

1.1 病例選擇:選擇2013 年3 月1 日～2013 年12 月31 日解放軍第303 醫(yī)院心血管介入治療中心的72 例ACS 擇期行PCI的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡50 ～80 歲;②確診為不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死;③擬行擇期PCI 者。排除標(biāo)準(zhǔn):①過去六個月冠狀動脈重建史;②兩周內(nèi)服用氯吡格雷、替格瑞洛或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑;③患有腫瘤或自身免疫系統(tǒng)疾病;④凝血功能障礙病或出血傾向;⑤一年內(nèi)患腦血管意外。根據(jù)計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字號將入選患者隨機(jī)分為氯吡格雷組(對照組，n=35 例)和替格瑞洛組(觀察組，n=37例)。兩組組患者年齡、性別、病情、用藥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，見表1。

1.2 方法:兩組患者住院后均給予擴(kuò)冠、他汀類藥物、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、皮下注射低分子肝素及控制危險因素等常規(guī)治療。對72 例患者血栓罪犯血管進(jìn)行介入干預(yù)，包括球囊擴(kuò)張、冠狀動脈內(nèi)支架置入及Zeek 血栓抽吸導(dǎo)管吸栓等。PC I 成功標(biāo)準(zhǔn):支架置入后殘余狹窄＜20%，前向血流達(dá)到TIMI3 級，無嚴(yán)重并發(fā)癥。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，分別于PCI 術(shù)前予對照組氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg，繼以維持量75 mg/d，1 次/d;觀察組予以替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，2 次/d。兩組均聯(lián)合服用阿司匹林300 mg/d，維持量100 mg/d。

1.3 血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR)的檢測:所有患者于治療前、治療后7 d、治療后30 d，采用光密度比濁法檢測，取靜脈血3.6 ml，置入含3.8%枸櫞酸鈉0.4 ml 的塑料管，混勻，以100 g 離心1 min，取出上層富含血小板的血漿，將剩余標(biāo)本以1 500 g 離心10 min 后取出上層乏血小板血漿，以終濃度20 μmol/L ADP 為誘導(dǎo)劑，采血后3h 內(nèi)在血小板聚集儀(Pack－4，美國Helena 公司)上測定PAR。

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床特征［例(%)］

1.4 觀察統(tǒng)計治療后藥物不良反應(yīng)及不良心腦血管事件(MACCE):隨訪患者出院后3 個月，所有資料均被錄入病例報告表。隨訪方式包括門診復(fù)查、再住院和(或)電話隨訪，由專人判斷并記錄。藥物不良反應(yīng)包括藥物相關(guān)的呼吸困難、治療期間出血并發(fā)癥等;主要不良心腦血管事件(MACCE)包括心源性死亡、再發(fā)ACS、卒中事件發(fā)生率等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析:所有數(shù)據(jù)分析均使用SPSS19.0 軟件。正態(tài)分布的計量資料以 表示，非正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)表示，計數(shù)資料以百分率表示，分別行t 檢驗、方差分析和χ2檢驗，方差分析中的兩組間比較采用LSD 法，非正態(tài)分布或等級變量采用秩和檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PAR 指標(biāo)比較結(jié)果:兩組患者與治療前比較，用藥后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);觀察組與對照組用藥后7 天比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，觀察組與對照組用藥后1、3 個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，見表2。

2.2 不良事件觀察:所有患者隨訪3 個月，對照組主要心血管事件發(fā)生率為25.7%，顯著高于觀察組的8.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);兩組各有3 例無需特殊治療的輕微出血，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);替格瑞洛觀察組的患者呼吸困難的發(fā)生率為13.5%，明顯高于氯吡格雷對照組5.7%(P ＜0.05)，呼吸困難均為輕中度，予以對癥治療后緩解。見表3。

表2 兩組患者ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率(PAR)水平比較

表2 兩組患者ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率(PAR)水平比較

注:治療前后比較，①P ＜0.05;治療后兩組組間比較，②P ＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 用藥后7 天 用藥后1 個月 用藥后3個月氯吡格雷對照組 35 64.8±13.1 33.8±7.2① 42.3±9.1① 46.3±10.8①替格瑞洛觀察組 37 65.3±12.5 24.3±4.7①② 39.6±8.5① 45.6±10.1①

表3 兩組患者不良事件發(fā)生率比較［例(%)］

3 討論

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是臨床上常見的心血管急癥之一，病死率和發(fā)病率極高，其病理生理機(jī)制是在冠狀動脈粥樣斑塊破裂的基礎(chǔ)上引起的血小板聚集和黏附，誘發(fā)急性血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈部分或完全閉塞［1］。過去十年，經(jīng)皮穿刺冠狀動脈介入治療(PCI)中廣泛應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板，其有效性和安全性得到臨床研究證實［2］。但近年來有研究報道高達(dá)1/3 的患者使用氯吡格雷后血小板抑制作用不達(dá)標(biāo)［3］。氯吡格雷存在起效不夠迅速，血小板聚集抑制達(dá)標(biāo)不一致，停藥后血小板功能恢復(fù)時間較長等局限性。因而促使新型P2Y12 受體拮抗劑－替格瑞洛［4］的研發(fā)。替格瑞洛藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性，無須經(jīng)肝臟生物代謝轉(zhuǎn)化激活作用，可快速、強效抑制ADP 介導(dǎo)的血小板聚集，療效穩(wěn)定;替格瑞洛與P2Y12 為可逆結(jié)合，有效性不受肝CYP2C19 基因多態(tài)性的影響，從而降低了出血風(fēng)險［5］。目前美國、歐洲以及我國現(xiàn)行ACS 管理指南及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)指南均推薦替格瑞洛為ACS 患者一線抗血小板藥物［6］。

本研究結(jié)果表明，替格瑞洛比氯吡格雷起效更為迅速，用藥后第7 天抑制ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率(PAR)水平的作用更為強效(P ＜0.05);替格瑞洛組較氯吡格雷組可明顯降低心血管死亡、MI 或中風(fēng)的發(fā)生率(P ＜0.05)，不增加總體主要出血發(fā)生率(P ＞0.05)。由于替格瑞洛與腺苷的結(jié)構(gòu)相似，所以此可部分解釋替格瑞洛的不良事件(如呼吸困難)與腺苷所致的不良事件相似［7］。本研究結(jié)果顯示替格瑞洛觀察組的呼吸困難發(fā)生率明顯高于氯吡格雷對照組(P ＜0.05)，但均為輕、中度呼吸困難，予以對癥處理后均緩解，與相關(guān)研究報道一致。因此合并有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者應(yīng)慎用此藥。

綜上所述，PCI 聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛治療ACS 能夠徹底地抑制血小板聚集，且起效快，作用迅速，能防止血小板血栓形成，術(shù)前給藥或PCI 術(shù)中應(yīng)用療效更好，明顯降低不良心腦血管事件，不增加總體主要出血發(fā)生率，表明該藥物對于治療ACS 有較好療效及可靠的安全性，值得臨床推廣。由于本研究中樣本量較小，臨床上還需對遠(yuǎn)期預(yù)后及影響進(jìn)一步觀察探討。

［1］ Rioufol G，F(xiàn)inet G，Ginon I，et al.Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome:a three－vessel intravascular ultrasound study［J］.Circulation，2002，106(7):804.

［2］ 胡大一，郭藝芳.急性冠狀動脈綜合征的診治進(jìn)展［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2008，28(1):1.

［3］ 董海麗.拜阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2008，29(11):935.

［4］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361(2):1045.

［5］ Lombo B，Diez JG.Ticagrelor:the evidence for its clinical potential as an oral antiplatelet treatment for the reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndromes［J］.Core Evid，2011，6(3):31.

［6］ Steg PG，James SK，Atar D，et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST－segment elevation［J］.Eur Heart J，2012，33(5):2569.

［7］ Storey RF，Becker RC，Harrington RA，et al.Pulmonary Function in Patients With Acute Coronary Syndrome Treated With Ticagrelor or Clopidogrel(from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)Pulmonary Function Substudy)［J］.Am J Cardiol，2011，11(1):1542.