劉新敏 劉 睿，2 徐 信，2 馬 蘭，2 文 勝

(1中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京，100053;2北京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，北京，100029)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的生殖內分泌紊亂性疾病，患病率占育齡期女性的5% ～10%［1-2］。高睪酮(T)血癥是其核心病理改變。我們前期的證候研究結果表明，高T血癥與腎陰虛火旺證有關，據(jù)此臨床采用滋腎瀉火法治療PCOS高T血癥，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年10月至2012年10月在中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院婦科門診就診的腎陰虛火旺型PCOS高T患者共30例，年齡18～35歲，平均(27.33±3.86)歲;病程1～20年，平均(7.79±5.55)年;月經周期異常29例，月經周期評分0分1例，2分10例，4分4例，6分10例，8分5例;有痤瘡者27例。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準:采用2003年5月歐洲人類生殖和胚胎學會 (ESHRE)和美國生殖醫(yī)學會 (ASRM)制定的標準［3］:1)稀發(fā)排卵或無排卵;2)高雄激素血癥和 (或)高雄激素的臨床表現(xiàn);3)一側或雙側卵巢呈多囊改變。符合3項中的兩項并排除其他引起高雄激素血癥的疾病即可診斷為PCOS。中醫(yī)辨證標準:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］制定，癥見:月經推遲，量少，色暗或夾有血塊，或閉經，或婚久不孕，腰膝酸軟，或足跟痛，午后潮熱，或夜間發(fā)熱，五心煩熱，煩躁易怒，少寐，多夢，顴紅，口干咽燥，大便干結，尿少色黃，舌質干紅或暗紅或有裂紋，無苔或少苔，脈沉細數(shù)。

1.3 納入標準 1)符合PCOS西醫(yī)診斷標準;2)符合PCOS高T血癥診斷標準;3)符合中醫(yī)腎陰虛火旺證診斷標準;4)同意接受3個月的治療和檢查，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1)合并有其他內分泌疾患如甲狀腺、腎上腺疾患及糖尿病者;2)合并有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重疾病者;3)月經初潮后不足2年者;4)年齡＞35歲者;5)近3個月內曾服用激素類藥物(黃體酮除外)及其他影響生殖內分泌的藥物者。

1.5 藥物、用藥方法及療程 給予加減知柏地黃湯水煎劑(知母30 g、黃柏30 g、生地黃30 g、山茱萸15 g、牡丹皮 15 g、菟絲子 30 g、淫羊藿 30 g、莪術 30 g、桃仁15 g)，1劑/d，早、晚2次分服，連服12周后統(tǒng)計療效，比較自身前后各項指標的變化。加減:煩躁易怒者，加柴胡12 g，白芍15 g;頭暈眼干者，加生牡蠣30 g，石決明30 g;面部痤瘡者，加桑葉30 g、連翹15 g;口干咽燥者，加沙參15 g、玄參15 g。

1.6 觀察指標 1)血清T、卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、胰島素(FINS):于月經2～4 d空腹抽靜脈血，如果服藥期間一直沒有出現(xiàn)雙相體溫，即擇期服黃體酮膠丸行經后取血;2)基礎體溫(BBT)，計算BBT雙相率，按照雙相體溫95%排卵可能計算排卵率;3)月經周期評分(自擬):正常0分，輕度2分，中度4分，重度6分，極重度8分;4)中醫(yī)癥狀評分:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定，篩選常見癥狀，根據(jù)輕重程度分為:正常0分，輕度1分，中度2分，重度3分;5)痤瘡評分采用Rosenfield評分法;6)卵巢的三維大小，按照公式(1/2×長×寬×高)計算卵巢體積;7)血常規(guī)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以(ˉx±s)表示，治療前后療效比較采用配對t檢驗，如為非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后女性激素水平及空腹胰島素的變化與治療前相比，治療后患者T水平明顯降低(P＜0.01)，其中，29例患者較治療前下降，27例患者降至正常范圍，有效率為96.7%，轉陰率為90%;但FSH、LH、E2、PRL及FINS水平與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(詳見表1)。

表1 治療前后女性激素水平及空腹胰島素的比較

2.2 治療前后基礎體溫的變化 治療后，有14例患者BBT出現(xiàn)雙相，BBT雙相率為46.7%，經計算，排卵率為44.4%。

2.3 治療前后月經周期、中醫(yī)癥狀及痤瘡評分、卵巢體積的比較 與治療前相比，治療后月經周期評分、中醫(yī)癥狀評分、痤瘡評分均明顯降低(P＜0.01)，但卵巢體積無明顯變化(P＞0.05)(詳見表2)。

表2 治療前后月經周期、中醫(yī)癥狀及痤瘡評分、卵巢體積的比較

表3 治療前后血常規(guī)及肝腎功能的比較

2.4 治療前后血常規(guī)、肝腎功能的變化 與治療前相比，治療后血常規(guī)及肝腎功能差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(詳見表3)。

3 討論

高雄激素是PCOS的核心病理改變，據(jù)統(tǒng)計，65%～85%的高雄激素血癥者患多囊卵巢綜合征［5］;80% ～85%的 PCOS 患者有雄激素增多癥［6］。雄激素過多，在卵巢局部能增加小卵泡募集，引起早期卵泡發(fā)育過多［7］;還能導致卵泡過早閉鎖，表現(xiàn)為2～9 mm的卵泡數(shù)量增多及排卵障礙，臨床多表現(xiàn)為月經稀發(fā)或閉經、不孕等。

在PCOS誘導排卵或促排卵前采用降低雄激素的治療極為重要［8］，能明顯改善患者對促排卵的反應性［9］，提高排卵率和受孕率。高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)包括多毛、痤瘡、油性皮膚等。達英-35是臨床治療PCOS高雄激素血癥的首選藥物，但該藥為避孕藥，在用藥期間會抑制排卵。因此，有必要探索新的、能有效治療高雄激素血癥的方法。

據(jù)文獻報道，PCOS的中醫(yī)證候與性激素有相關性，腎虛是PCOS高睪酮血癥的主要證型［10-11］。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，PCOS高睪酮血癥患者中腎陰虛火旺型居多，表現(xiàn)為月經稀發(fā)，或閉經，月經量少，腰酸、面部痤瘡、脫發(fā)、陰道干澀、口干喜飲、口唇紅、面紅、舌紅等;前期的證候研究結果也顯示，高睪酮血癥與腎陰虛火旺有關。因此，治療采用滋腎瀉火法，以知柏地黃湯加減，結果顯示，治療后患者的血清睪酮水平、痤瘡評分較療前明顯降低，表明加減知柏地黃湯能有效降低腎陰虛火旺型PCOS血清高睪酮水平，改善臨床癥狀。在治療過程中，46.7%的患者基礎體溫出現(xiàn)雙相。雙相基礎體溫的出現(xiàn)意味著95%的可能出現(xiàn)了排卵，表明加減知柏地黃湯具有一定促進患者恢復自發(fā)排卵作用。自發(fā)排卵的恢復意味著自主月經的出現(xiàn)，因此，治療后患者的月經情況得到改善?；颊叩穆殉搀w積在治療前后差異無統(tǒng)計學意義，可能與治療時間短有關。治療前后患者的血常規(guī)、肝腎功能差異無統(tǒng)計學意義，表明短期服用加減知柏地黃湯未見對造血及肝腎功能的影響。

知柏地黃湯首見于錢乙的《小兒藥證直訣》，由六味地黃湯加知母、黃柏組成，為壯水制火之劑，主治腎陰不足、虛火亢盛之證。其中，知母味苦性寒質潤，善清虛火燥熱，《本草綱目》曰其“下則潤腎燥而滋陰”，《用藥法象》謂其“瀉無根之腎火，療有汗之骨蒸，止虛勞之熱，滋化源之陰”。黃柏味苦性寒，入腎經而善瀉相火，“補腎不足，壯骨髓”(《珍珠囊》)。生地黃性寒味甘苦，歸心、肝、腎經，能清熱涼血，養(yǎng)陰生津。山茱萸味酸苦澀，性微溫，歸肝、腎經，《本草新編》載山茱萸“補肝腎專而不雜，既無寒熱之偏，又無陰陽之背，實為諸補陰之冠”。筆者在臨床實踐中選取該方中滋陰清熱瀉火之知母、黃柏、生地黃、牡丹皮及補益肝腎的山茱萸，加入溫腎益精之菟絲子、淫羊藿以陽中求陰，加入莪術、桃仁以活血化瘀，諸藥合用，共湊滋腎瀉火活血之效，治療腎陰虛火旺型PCOS高睪酮血癥，取得了較好的臨床療效。有文獻報道也證實，知柏地黃湯能調節(jié)患者體內睪酮(T)水平［12］。補腎中藥對下丘腦-垂體-性腺軸具有調節(jié)和改善作用［13］，能增強卵巢顆粒細胞CYP450、FSHR、LHR蛋白的表達，調節(jié)卵巢內分泌失調，改善PCOS患者的高雄激素血癥［14-15］，從而逆轉卵泡的發(fā)育異常，使排卵成功。

本研究對知柏地黃湯治療PCOS高睪酮血癥的治療作用進行了初步的觀察，結果顯示，加減知柏地黃湯能有效改善PCOS高睪酮血癥的臨床及生化表現(xiàn)，其幫助患者恢復自發(fā)排卵的作用可能與其改善PCOS高睪酮血癥作用有關。但由于樣本量較小，也沒有設對照組，還有待于進行設計更加完善的大樣本、多中心的臨床研究以對其治療作用做出更加客觀的評價。

［1］喬杰，李蓉，李莉，等.多囊卵巢綜合征流行病學研究［J］.中國實用婦科與產科雜志，2013，29(11):849-852.

［2］Ricardo A，Keslie SW，Rosario R，et al.The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population［J］.Clin Endocrinol Metab，2004，89(6):2745-2749.

［3］Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod，2004，19(1):41-47.

［4］鄭莜萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:239-242.

［5］Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.The evaluation and treatment of androgn excess［J］.Fertil Steril，2006，86(5):S241-S247.

［6］Azziz R，Carmina E，Dewailly D，et al.The Androgen Excess and PCOSSociety criteria for the polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2009，91(2):456-488.

［7］Strauss JFIII，Wood JR，Christenson LK，etal.Strategies to elucidate the mechanism of excessive theca cell androgen production in PCOS［J］.Mol Cekk Endocrinol，2002，186:183-188.

［8］趙會.達英-35對多囊卵巢綜合征不育患者促排卵療效的影響［J］.吉林醫(yī)學，2012，33(1):104-105.

［9］馬春華，王娟，阿也提.炔雌醇環(huán)丙孕酮對多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵的療效［J］.中國臨床藥理學雜志，2013，29(11):823-825.

［10］張曉華，黃健玲，章輝.多囊卵巢綜合征的中醫(yī)證候與內分泌的相關性［J］.廣州中醫(yī)，2010，41(3):48-51.

［11］劉晶，李妍.多囊卵巢綜合征中醫(yī)分類與性激素及胰島素水平相關性研究［J］.世界中西醫(yī)結合雜志，2011，6(5):389-392.

［12］羅繼紅，周萌，王建輝，等.知柏地黃湯加味對痤瘡患者血清睪酮水平的影響［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2012，39(4):696-697.

［13］錢風雷，曾繁輝，馮煒權，等.補腎中藥對運動大鼠下丘腦-垂體-性腺軸功能的調節(jié)作用［J］.中國運動醫(yī)學雜志，2005，24(5):571-575.

［14］楊正望，文炯，張增玲，等.補腎化瘀方對PCOS大鼠卵巢顆粒細胞CYP450表達的影響［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報，2011，31(1):30-32，39.

［15］楊正望，張曾玲，文炯，等.補腎化瘀方對PCOS大鼠卵巢顆粒細胞FSHR、LHR蛋白表達的影響［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報，2009，29(2):17-19，31.