郭建平，李珞

(1 淄博市婦幼保健院腫瘤科,山東 淄博 255021； 2 淄博市中心醫(yī)院科研辦公室)

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吉西他濱聯(lián)合立體定向放療對局部晚期胰腺癌效果

郭建平1，李珞2

(1 淄博市婦幼保健院腫瘤科,山東 淄博 255021； 2 淄博市中心醫(yī)院科研辦公室)

目的 評價(jià)吉西他濱聯(lián)合立體定向放射治療局部晚期胰腺癌的效果及安全性。方法 局部晚期胰腺癌病人37例，其中接受吉西他濱化療聯(lián)合立體定向放療(聯(lián)合組)18例，僅接受吉西他濱化療(化療組)19例。所有病人隨訪4～24個(gè)月，觀察近期療效、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 聯(lián)合組和化療組近期有效率分別為77.8%、36.8%，兩組療效比較差異有顯著性(uc=2.542,P<0.05)。聯(lián)合組病人中位總生存時(shí)間為13.8個(gè)月，化療組為9.5個(gè)月。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)論 吉西他濱聯(lián)合立體定向放射治療局部中晚期胰腺癌能提高局部控制率，延長總生存時(shí)間，且具有很高安全性。

胰腺腫瘤；放射療法,計(jì)算機(jī)輔助;立體定位技術(shù)；藥物療法

胰腺癌早期癥狀不典型，大多數(shù)病人就診時(shí)已屬中晚期，大約40%的晚期胰腺癌為不能手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌[1]，單純放療或化療治療效果均不理想。吉西他濱治療胰腺癌效果肯定，又有放射增敏作用[2]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)已將吉西他濱歸入晚期胰腺癌化療的一線用藥。立體定向放療可提高放療增益比。2011年 5月—2013年 9月，我科應(yīng)用吉西他濱化療，或吉西他濱化療聯(lián)合陀螺旋轉(zhuǎn)式立體定向放射治療局部晚期胰腺癌37例，本文對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，評價(jià)吉西他濱聯(lián)合陀螺旋轉(zhuǎn)式立體定向放射治療局部晚期胰腺癌的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料

經(jīng)病理證實(shí)的局部晚期胰腺癌病人37例，其中采用陀螺旋轉(zhuǎn)式立體定向放療聯(lián)合吉西他濱化療者18例(聯(lián)合組)，僅接受吉西他濱單藥化療者19例(化療組)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT、MRI檢查或手術(shù)證實(shí)為不能手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌病人；②卡氏評分(KPS)≥70分；③有臨床可測量或可評估的病灶；④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤血常規(guī)和肝腎功能檢查證實(shí)能耐受放化療，能耐受固定體位20 min以上；⑥病人同意接受本研究。兩組病人一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

1.2治療方法

1.2.1化療 化療組方案：吉西他濱 1 g/m2靜滴 30 min，第 1、8、15天執(zhí)行，28 d為 1周期,共化療2～6周期。聯(lián)合組首程采用同步化療，具體方案為：吉西他濱 0.5 g/m2靜滴 30 min，放療治療開始第 1、8天執(zhí)行，放療結(jié)束3周后開始序貫化療，方案同化療組，共2～6周期?；熎陂g檢測兩組血常規(guī)、血生化，監(jiān)測不良反應(yīng)，治療期間每月復(fù)查胸腹部、顱腦CT或MRI，發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展時(shí)停止化療。

1.2.2放療 采用陀螺旋轉(zhuǎn)式立體定向放療定位計(jì)劃系統(tǒng)。病人禁食4～6 h，定位前口服15 g/L泛影葡胺約500 mL，立體定位體架內(nèi)置真空負(fù)壓墊體模，病人仰臥其中，雙手上舉握住頭頂上方握桿，抽氣固定，畫體表標(biāo)記并記錄三維坐標(biāo)。掃描時(shí)快速靜脈注射碘海醇約100 mL，采用12排螺旋CT掃描，層厚為3 mm，掃描完成后將圖像傳輸至三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，由醫(yī)師勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV)及危及器官靶區(qū)，計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為GTV均勻外擴(kuò)1 cm。物理師制定治療計(jì)劃，使50%等劑量線覆蓋100%的PTV，70%等劑量線覆蓋80%以上的GTV。全組PTV周邊劑量為365～420 kGy，中位處方劑量為390 kGy，每次28 kGy，每周5次，共13～15次，模擬后進(jìn)行治療。重要組織器官受照射劑量均控制在其耐受量之下。

表1 兩組一般資料比較(例)

1.3療效評價(jià)

1.3.1近期療效 治療結(jié)束后3個(gè)月，病人行胸腹部、顱腦CT或MRI復(fù)查，觀察病灶體積變化及有無新發(fā)病灶，采用WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評定。①完全緩解(CR)：所有可測量的病灶完全消失；②部分緩解(PR)：所有可測量的病灶縮小≥50%；③穩(wěn)定(SD)：病灶縮小<50%，或增大未超過25%；④進(jìn)展(PD)：1個(gè)或多個(gè)病灶增大≥25%，或出現(xiàn)新的病變。CR+PR+SD為治療有效。

1.3.2遠(yuǎn)期療效 病人隨訪4～24個(gè)月，中位時(shí)間11.6個(gè)月，隨訪率為100%。所有病人治療開始后每月復(fù)查1次，治療結(jié)束后第1年每3個(gè)月復(fù)查1次，第2年起至少每6個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)查項(xiàng)目包括胸腹部、顱腦CT或MRI。記錄無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。

1.3.3不良反應(yīng) 觀察治療期間病人不良反應(yīng)，主要包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害等，參照RTOG標(biāo)準(zhǔn)分1～4級(jí)[1]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；應(yīng)用Kaplan-Meier方法計(jì)算PFS和OS，并用Log-rank檢驗(yàn)比較兩組間差異。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效比較

兩組病人均完成治療計(jì)劃。聯(lián)合組CR者0例，PR者4例，SD者10例，PD者4例，總有效率為77.8%；化療組CR者0例，PR者1例，SD者6例，PD者12例，總有效率為36.8%，兩組療效比較差異有顯著性(uc=2.542,P<0.05)。

2.2兩組遠(yuǎn)期療效比較

聯(lián)合組中位OS為13.8個(gè)月，化療組中位OS為9.5個(gè)月，兩組生存率曲線比較差異有顯著意義(χ2=0.757，P<0.05)。聯(lián)合組中位PFS為9.0個(gè)月，化療組為7.0個(gè)月，兩組比較差異無顯著意義(χ2=0.468，P>0.05)。見圖1、2。

圖1 兩組病人PFS圖

圖2 兩組病人OS圖

2.3兩組不良反應(yīng)比較

兩組病人治療期間主要的不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷等，多數(shù)反應(yīng)較輕，無4級(jí)毒性反應(yīng)。兩組均未見消化道穿孔、大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。兩組病人不良反應(yīng)比較，差異無顯著性(P>0.05)。見表2。

表2 兩組主要不良反應(yīng)比較(例)

3 討 論

胰腺癌惡性程度高，一般不治生存期6～12個(gè)月，胰頭癌更短，病人常由于梗阻性黃疸造成肝損害死亡。胰腺癌治療效果極差，5年總的生存率僅為2%～3%[3]。劉東波等[4]認(rèn)為，Syndecan-1和E-cadherin在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,其表達(dá)水平可作為判斷胰腺癌生物學(xué)行為的參考指標(biāo)。胰腺癌對放療的敏感度不高，且胰腺毗鄰多個(gè)放射耐受較差器官，常規(guī)放療無法給予根治性劑量。ALLEN 等[5]研究結(jié)果顯示，常規(guī)放療聯(lián)合吉西他濱化療最大耐受量僅為39 Gy。

陀螺旋轉(zhuǎn)式立體定向放療系統(tǒng)是目前世界上最先進(jìn)的精確放療設(shè)備之一，它采用了航天陀螺儀的旋轉(zhuǎn)原理。陀螺旋轉(zhuǎn)三次聚焦形成的特有的“陀螺峰”劑量場，超越了質(zhì)子和重離子的“布拉格峰”形成的劑量場，使靶區(qū)劑量分布更為合理，病變組織接受更高劑量射線照射，減少正常組織受輻照劑量，可以更加優(yōu)化治療計(jì)劃。因此，顯著提高了治療效果，降低了放療不良反應(yīng)的發(fā)生率和損傷程度。本文結(jié)果顯示，聯(lián)合組應(yīng)用陀螺旋轉(zhuǎn)式立體定向放療并未增加病人不良反應(yīng)；隨訪期間未出現(xiàn)放射性肝炎、腸道梗阻、腸道穿孔、脊髓壞死等嚴(yán)重晚期并發(fā)癥。

目前，以吉西他濱為基礎(chǔ)的同步放化療已成為局部晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。美國ASCO 2005年和2006年報(bào)道的幾項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，晚期胰腺癌聯(lián)合化療效果并不優(yōu)于吉西他濱單藥治療。STEFAN等[6]研究認(rèn)為，采用吉西他濱或紫杉醇的一線聯(lián)合方案治療晚期胰腺癌是一個(gè)有效的、可管理的選擇。KE等[7]研究認(rèn)為，吉西他濱聯(lián)合S1維持治療對于局部晚期胰腺癌耐受性好，有希望成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。HERRMANN等[8]隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與吉西他濱單用組比較，吉西他濱與卡培他濱聯(lián)用治療晚期局限性或轉(zhuǎn)移性胰腺癌并未能進(jìn)一步提高病人的生存期。STATHOPOULOS等[9]隨機(jī)Ⅲ期對照研究比較了晚期胰腺癌病人吉西他濱單用或與伊立替康聯(lián)用效果，結(jié)果顯示在改善生存率方面聯(lián)合化療并無優(yōu)勢。眾多研究表明，吉西他濱與放療并用時(shí)有協(xié)同作用。吉西他濱對人胰腺癌細(xì)胞BXPC-3有放射增敏作用，其主要機(jī)制可能是：①影響細(xì)胞周期的再分布，主要是S期阻滯；②引起凋亡相關(guān)基因表達(dá)的改變，其中Bax基因表達(dá)增高，而Bcl-2基因表達(dá)下降[10]。藍(lán)川[11]研究結(jié)果顯示，放療聯(lián)合吉西他濱化療治療胰腺癌，原發(fā)灶控制效果明顯好于單純放療，癥狀和一般狀況改善也較為明顯，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，長期存活率也較傳統(tǒng)療法更高。林根來等[12]研究結(jié)果顯示，吉西他濱局部化療聯(lián)合三維適形放射治療，能夠提高局部晚期胰腺癌近期療效，并延長中位生存期。鄭偉等[13]報(bào)道，放療聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌能夠顯著延長PFS，但不能改善OS。于會(huì)明等[14]研究顯示，放療聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌可以改善相關(guān)癥狀，但不能改善OS。本文研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組與化療組病人PFS差異無顯著性，但聯(lián)合組OS長于化療組；兩組常見的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)、骨髓抑制和肝功能損害，但病人均能耐受，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無顯著性。但吉西他濱化療聯(lián)合放療時(shí)，仍需注意血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

本文病例數(shù)不多，所用吉西他濱化療方案與文獻(xiàn)報(bào)道也有差別；本文采用陀螺旋轉(zhuǎn)式立體定向放療照射劑量、分割次數(shù)等與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道也不一致。穆曉峰等[15]認(rèn)為，由于放療分割模式及治療理念不同，在胰腺癌同步放化療過程中吉西他濱的應(yīng)用劑量有較大差異，療效也不盡相同。此外，本文為回顧性研究。因此，需更大樣本的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步評判吉西他濱化療或聯(lián)合陀螺旋轉(zhuǎn)式立體定向放射治療局部晚期胰腺癌的效果及副作用。

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(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

GEMCITABINE COMBINED WITH STEREOTACTIC RADIOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED PANCREATIC CANCER

GUOJianping,LILuo

(Department of Oncology, Maternal and Child Health Hospital of Zibo, Zibo 255021, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of gemcitabine combined with stereotactic radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer (LAPC).MethodsThirty-seven patients with LAPC were enrolled in this study,18 of them received combined therapy (combined group), and 19 were given chemotherapy only (chemotherapy group). All the patients were followed 4-24 months. The local control rate, long-term efficacy and adverse reaction rates were assessed.ResultsThe local control rate in the combined therapy group was 77.8% vs. 36.8% in the chemotherapy group, the difference between the two groups was significant (uc=2.542,P<0.05). The median overall survival time in the combined group was 13.8 months, and that in the chemotherapy group was 9.5 months. There was no significant difference between the two groups with regard to adverse reactions (P>0.05).ConclusionGemcitabine chemotherapy plus stereotactic radiotherapy can raise local control rate in the treatment of locally advanced pancreatic cancer with prolongation of overall survival time and high safety.

pancreatic neoplasms; radiotherapy, computer-assisted; stereotaxic techniques; drug therapy

2014-07-26;

2014-12-09

郭建平(1977-)，男，碩士，主治醫(yī)師。

李珞(1982-)，女，主管護(hù)師。

R735.9

A

1008-0341(2015)03-0277-04