汪捷猛 趙巖 李長道

急性冠狀動脈綜合征PCI術(shù)后近期交叉應(yīng)用替格瑞洛和波立維的臨床研究

汪捷猛 趙巖 李長道

作為冠心病， 特別是急性冠脈綜合征（ACS）治療的重要手段， 冠脈介入治療（PCI）可以心肌血運重建， 改善心肌缺血。PCI的成功率及患者預(yù)后不僅取決于PCI手術(shù)操作， 還與積極的藥物治療和生活方式干預(yù)密切相關(guān)。雙聯(lián)抗血小板治療可以降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓及缺血事件的發(fā)生。臨床上常用的抗血小板方案主要為在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷。目前， 新型口服抗血小板藥——替格瑞洛已在臨床上應(yīng)用，臨床研究已經(jīng)證實了替格瑞洛較氯吡格雷能夠進(jìn)一步降低主要終點事件， 而且出血風(fēng)險并未增加［1］。但是， 現(xiàn)在替格瑞洛尚未列入醫(yī)保范圍， 在實際臨床工作中常常遇到替格瑞洛和氯吡格雷交叉應(yīng)用的現(xiàn)象。本文主要觀察與總結(jié)ACS患者PCI術(shù)后交叉應(yīng)用替格瑞洛和氯吡格雷的有效性與安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院2013 ～2014年住院ACS介入治療患者 （ 包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死）為入選對象，共236例， 男128例， 女108例， 年齡37～81歲， 平均年齡（51±15.7）歲。排除下列患者: 預(yù)計從心電圖（ECG）到首次PCI 球囊擴張時間＞120 min；因指示事件接受負(fù)荷劑量或維持劑量替格瑞洛、氯吡格雷；隨機化前24 h同時給予或者計劃同時給予可能增加出血風(fēng)險的藥物或強效細(xì)胞色素P450 3A抑制劑， 后者在研究期間不能停用；研究期間擬行外科手術(shù)；已知具臨床意義的血小板減少或貧血；需要透析；在沒有功能性植入式起搏器的情況下， 具備以下任一條件：已知病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二或三度AV阻滯或記錄可疑心動過緩引起的暈厥。所有患者符合PCI要求， 常規(guī)進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備， 特別是藥物準(zhǔn)備， 如雙抗血小板、他汀類藥物、肝素等。入選患者隨機分為A組（氯吡格雷組116例）、B組（替格瑞洛組53例）、C組（交叉用藥組67例）三組， 三組年齡、性別、體重、伴有高危因素、冠狀動脈病變特性、支架特征及枚數(shù)、側(cè)枝充盈等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）， 具有可比性。

1.2 治療方法 A組：PCI前口服氯吡格雷300 mg， PCI術(shù)后75 mg， 1次/d；B組：PCI前口服替格瑞洛180 mg， PCI術(shù)后90 mg， 2次/d；C組:PCI前口服替格瑞洛180 mg， 2次/d，7 d后改為氯吡格雷75 mg， 1次/d。三組均觀察1個月。

1.3 觀察指標(biāo) 血小板聚集抑制率（IPA）、支架內(nèi)血栓形成、主要心臟不良事件（MACE）包括心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點， 出血合并癥包括主要出血和次要出血事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCI術(shù)后分別于第2天與第8天， 三組患者服用替格瑞洛或氯吡格雷后均于2～3 h抽血檢測血小板功能， 測算IPA。三組均有較好的抑制血小板聚集效果， 替格瑞洛IPA明顯好于氯吡格雷。但是交叉用藥來看， 替格瑞洛換成氯吡格雷后IPA雖保持較好的抑制血小板聚集作用， IPA強度較換藥前明顯降低， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。見表1。

表1 PCI術(shù)后第2天與第8天的IPA變化（%）

2.2 三組患者PCI術(shù)后30 d均有1例MACE事件， 而且僅氯吡格雷組出現(xiàn)1例支架內(nèi)血栓。見表2。

表2 PCI術(shù)后30 d支架內(nèi)血栓及MACE （n）

2.3 三組患者PCI術(shù)后30 d均未出現(xiàn)主要出血事件， 但替格瑞洛組和交叉用藥組次要出血發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。見表3。

表3 PCI術(shù)后出血合并癥（n）

3 討論

PLATO研究顯示， 與氯吡格雷相比， 替格瑞洛治療顯著降低ACS患者血管的原因?qū)е碌乃劳雎?、心肌梗死或卒中的發(fā)生率［1］。替格瑞洛通過較強的P2Y12抑制作用， 使冠脈血栓事件的發(fā)生危險進(jìn)一步降低。本研究結(jié)果， 替格瑞洛治療ACS效果與PLATO一致。替格瑞洛在腸道快速被吸收，被吸收的藥物仍為活性物質(zhì)， 無需在體內(nèi)進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化，直接作用并可逆結(jié)合血小板二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12。替格瑞洛半衰期達(dá)7～8 h。噻吩并吡啶類藥物普拉格雷和氯吡格雷為前體藥， 普拉格雷經(jīng)腸道吸收后， 被酯酶快速水解為中間代謝產(chǎn)物， 需肝臟內(nèi)CYP依賴性氧化作用生成活性代謝產(chǎn)物， 與血小板P2Y12不可逆結(jié)合［2，3］。氯吡格雷經(jīng)腸道吸收后， 需要兩次CYP依賴性氧化作用， 第一次CYP依賴性氧化作用在肝臟生成中間代謝產(chǎn)物， 第二次CYP依賴性氧化作用生成活性代謝產(chǎn)物， 與血小板P2Y12不可逆結(jié)合［2，3］。氯吡格雷的療效受制于以下因素：前體藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物緩慢、且多變， 血小板抑制作用不大， 且具有變異性，出血危險性增加， 在療效反應(yīng)差的患者中， 支架血栓風(fēng)險和心肌梗死風(fēng)險增加［4］。替格瑞洛的P2Y12抑制作用雖是可逆的， 但具有雙重抗血小板作用， 表現(xiàn)出更快， 更強和更穩(wěn)定的血小板抑制作用［5］。同時本研究顯示并未增加嚴(yán)重出血風(fēng)險。主要出血事件三組均無顯著差異， 但是次要出血事件，替格瑞洛組和交叉用藥組高于氯吡格雷組， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。

國內(nèi)近2年來治療ACS應(yīng)用替格瑞洛逐漸增多， 臨床效果已被廣大醫(yī)生認(rèn)可。由于患者經(jīng)濟承受能力和醫(yī)保限制，部分PCI術(shù)后患者仍然選擇替格瑞洛和氯吡格雷交叉用藥。本研究結(jié)果提示， PCI術(shù)后交叉應(yīng)用替格瑞洛和氯吡格雷， 無論是支架內(nèi)血栓， 還是近期MACE事件發(fā)生率， 均不劣于氯吡格雷， 嚴(yán)重出血風(fēng)險也未增加， 特別是IPA也強于氯吡格雷。但是本研究樣本量較少， 觀察時間僅1個月， PCI術(shù)后交叉應(yīng)用替格瑞洛和氯吡格雷的ACS患者應(yīng)該引起臨床關(guān)注。2014年ESC公布了替格瑞洛重要研究——ATLANTIC［6］：旨在探討PCI術(shù)前啟動替格瑞洛的時機。ATLANTIC是一項在1862例STEMI（＜6 h）擬行直接PCI患者中比較替格瑞洛院前（救護(hù)車上） VS 院內(nèi)（導(dǎo)管室內(nèi)）給藥的國際多中心隨機雙盲研究。從隨機化到造影的中位時間為48 min， 兩個治療策略間中位時間差異為31 min 。替格瑞洛院前VS 院內(nèi)治療組間兩個協(xié)同主要終點無差異。替格瑞洛院前VS 院內(nèi)治療組PCI后 ST段抬高回落≥70%的患者比例57.5% VS 52.5%（P=0.055）。兩組間MACE 無差異。院前 VS 院內(nèi)治療組明確支架血栓少見 （前24 h內(nèi)， 0 VS 0.8%；30 d時0.2% VS 1.2%）。48 h和30 d時主要出血事件率較低， 且無論采用何種出血定義， 結(jié)果均一致。

［1］ Lars Wallentin MD， Ph D， Richard C， et al.Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.N Engl J Med， 2009， 361（11）:1045-1057.

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［3］ Wallentin L， Varenhorst C， James S， et al.Pasugrel achieves greater and faster P2Y12receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease.Eur Heart J，2008， 29（1）:21-30.

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.07.106

2014-11-05］

130021 吉林省人民醫(yī)院