蘇曉燕 梁 翔 謝應(yīng)業(yè) 鄭偉平 鄒原方 李愛婷 黃 輝

腹膜透析(PD)已經(jīng)成為慢性腎衰竭患者的有效治療手段，主要不良心血管事件(MACE)包括心血管死亡、需住院治療的心肌梗死、心力衰竭、卒中［1］)，是影響PD患者生存率和生活質(zhì)量的重要因素，有報(bào)告顯示PD患者總體死亡率高于血液透析，而最主要死亡原因即為心血管疾病(占總死因38.3%)［2］。我們前期的研究報(bào)告 PD患者 MACE發(fā)生率為31.67%［3］。我們前期的臨床研究在國內(nèi)外首次證實(shí)缺血修飾白蛋白(IMA)是PD患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］，然而，PD患者IMA水平是否受到其他因素的影響，國內(nèi)外鮮有報(bào)道，本文旨在探討PD患者IMA水平的影響因素，以便更深入分析IMA作為PD患者M(jìn)ACE預(yù)測(cè)因子的價(jià)值。

對(duì)象和方法

入組前預(yù)處理 對(duì)所有入選患者進(jìn)行有關(guān)的健康宣教并嚴(yán)格控制飲水在合理水平，治療方案按照我國PD標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制定［5］。

研究對(duì)象 2009年1月至2015年1月在中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院確診慢性腎臟病5期并維持腹膜透析的患者。入選標(biāo)準(zhǔn):以簡化MDRD公式估算腎小球?yàn)V過率(GFR)，根據(jù) K/DOQI指南，GFR＜15 ml/(min·1.73m2)定義為慢性腎臟病 5 期［6］，規(guī)律PD治療≥3個(gè)月，透析液3～5袋/d;能夠規(guī)律隨訪，愿意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):急性缺血性疾病如急性冠脈綜合癥、急性缺血性腦血管疾病、周圍血管閉塞、急性腸系膜缺血;嚴(yán)重的肝衰竭或心力衰竭;年齡＜18歲;明顯感染;血管炎急性期;惡性腫瘤;血清白蛋白(Alb)＜20 g/L或＞55 g/L。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

病史采集及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 采集病史:患者一般情況、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):血清IMA水平、血液常規(guī)分析、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)。以上指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科生化室統(tǒng)一檢測(cè)。

入組者清晨空腹采血檢測(cè)血清IMA 采用白蛋白鈷結(jié)合試驗(yàn)(ACB)測(cè)定，試劑盒購自長沙頤康科技開發(fā)有限公司，根據(jù)試劑和儀器說明設(shè)置使用參數(shù)。IMA檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀。根據(jù)前期研究計(jì)算出的IMA最佳截值，IMA≥85.56 KU/L為高IMA組，IMA＜85.56 KU/L 為正常 IMA 組［4］。

MACE定義［1］心血管死亡、需住院治療的心肌梗死、心力衰竭、卒中，經(jīng)臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)或影像學(xué)證據(jù)確診，診斷由兩位醫(yī)生共同確定。

統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析建立IMA水平影響因素的回歸方程。對(duì)進(jìn)入方程的因素進(jìn)行分層分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

一般情況和分組 166例PD患者8例退出研究:4例改為血液透析，1例年齡＜18歲，1例診斷肝癌，2例不同意檢查，共158例患者完成研究。男性82例，女性76例，平均年齡(46.12±11.81)歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎93例，糖尿病腎病28例，高血壓良性腎小動(dòng)脈硬化19例，尿酸性腎病5例，梗阻性腎病6例，狼瘡性腎炎3例，乙肝相關(guān)性腎炎3例，過敏性紫癜性腎炎1例。

患者入組時(shí)測(cè)定血清IMA水平，根據(jù)我們前期研究［4］計(jì)算出的IMA最佳截值，IMA≥85.56 KU/L為高IMA組，IMA＜85.56 KU/L為正常IMA組。高IMA組52 例，男28 例，女24 例，平均年齡(45.82±12.13)歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎30例，糖尿病腎病9例，高血壓腎小動(dòng)脈硬化6例，尿酸性腎病1例，梗阻性腎病2例，狼瘡性腎炎1例，乙肝相關(guān)性腎炎3例。正常IMA組106例，男54例，女52例，平均年齡(46.34±13.17)歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎63例，糖尿病腎病19例，高血壓腎小動(dòng)脈硬化13例，尿酸性腎病4例，梗阻性腎病4例，狼瘡性腎炎2例，過敏性紫癜性腎炎1例。高IMA組患者Alb水平、殘余腎小球?yàn)V過率、總肌酐清除率均較正常IMA組低，IMA、肌鈣蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白較正常IMA組高(表1)。

PD患者IMA升高的影響因素分析 用Logistic回歸分析建立IMA升高與肌鈣蛋白、甲狀旁腺素、血白細(xì)胞總數(shù)、血紅蛋白、鉀、鈣、磷、血清肌酐(SCr)、尿酸、血糖、Alb、血脂、總肌酐清除率、殘腎GFR的回歸方程(表2)?；貧w分析顯示PD患者IMA的升高與低白蛋白血癥和低總肌酐清除率相關(guān)。

基于IMA升高的相關(guān)因素分析 我們分別以Alb水平、總肌酐清除率進(jìn)行亞組分析。按照Alb水平分為:20～24 g/L、25～29 g/L、30～34 g/L、35～39 g/L、40～55 g/L五個(gè)亞組(表3)。第一、二組患者IMA水平、心血管事件數(shù)與其他各組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按照總肌酐清除率分為:(1)≥60 L/(W·1.73m2)(高轉(zhuǎn)運(yùn)及高于平均轉(zhuǎn)運(yùn))(或＞50 L/(W·1.73m2)(低轉(zhuǎn)運(yùn)及低于平均轉(zhuǎn)運(yùn)));(2)＜60 L/(W·1.73m2)(高轉(zhuǎn)運(yùn)及高于平均轉(zhuǎn)運(yùn))(或＜50 L/(W·1.73m2)(低轉(zhuǎn)運(yùn)及低于平均轉(zhuǎn)運(yùn)))兩個(gè)亞組。總肌酐清除率＜60 L/(W·1.73m2)的PD患者IMA水平較高、心血管事件數(shù)較多(表4)。

表1 兩組患者基本資料及臨床指標(biāo)比較

表2 IMA升高的影響因素分析

表3 不同血清白蛋白亞組IMA水平及心血管事件比較

表4 不同總肌酐清除率亞組IMA水平及心血管事件比較

討 論

人血清白蛋白(HSA)流經(jīng)缺血組織時(shí)，由于局部反應(yīng)性氧化產(chǎn)物增多、酸中毒等破壞了HSA的氨基酸序列，使氨基末端與過渡金屬元素結(jié)合位點(diǎn)的2～3個(gè)氨基酸發(fā)生降解，導(dǎo)致白蛋白與過渡金屬的結(jié)合能力改變，這種因缺血而發(fā)生與過渡金屬結(jié)合能力改變的HSA即IMA［7］。IMA被認(rèn)為是一個(gè)新的有價(jià)值的缺血指標(biāo)，也是心肌缺血、肺梗塞、腦血管意外等的敏感指標(biāo)［8］。在一項(xiàng)對(duì)114例準(zhǔn)備腎移植受者的前瞻性觀察研究中，Sharma等［9］發(fā)現(xiàn)IMA水平可預(yù)測(cè)終末期腎病(ESRD)患者死亡率，高IMA水平患者具有顯著增大的左房直徑和減低的左室收縮功能。此外，對(duì)同一患者人群，Sharma等［10］證明IMA是ESRD患者一個(gè)適當(dāng)?shù)木_的心肌缺血指標(biāo)。我們前期的臨床研究在國內(nèi)外首次證實(shí)IMA是PD患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］，并且在基礎(chǔ)IMA水平升高的患者，伴隨著IMA水平的升高，MACE發(fā)生逐漸增多［11］，另外 IMA與 PD患者左心室結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)［12］。

然而，IMA水平受很多因素影響，如貧血、SCr、Alb過低或過高(＜20 g/L或＞55 g/L)，也與受試者生活飲食習(xí)慣、環(huán)境等有關(guān)。Alb水平高，則與鈷結(jié)合的位點(diǎn)就多，否則相反。根據(jù)試劑盒說明，當(dāng)Alb＜20 g/L和＞50 g/L時(shí)，要用ACB/白蛋白作參考。因此，Alb水平是影響 IMA的重要因素。Hakl?g?r等［13］發(fā)現(xiàn) Alb濃度降低10 g/L可導(dǎo)致 IMA的改變。然而，直到現(xiàn)在，這不被認(rèn)為是IMA升高的本質(zhì)。PD患者多存在營養(yǎng)不良，Alb水平較低，在利用IMA判斷患者心肌缺血時(shí)應(yīng)參考Alb水平。本研究發(fā)現(xiàn)與正常IMA患者相比，高IMA水平患者Alb較低(32.37±5.26 g/L vs 35.88±5.74g/L，P＜0.001)。為了深入分析白蛋白對(duì)IMA水平的影響，本研究依據(jù)患者Alb水平進(jìn)行亞組分析，僅20～25 g/L組及25～30 g/L組IMA水平與其他各組有顯著差異，患者Alb＞30 g/L各組之間IMA水平無顯著差異。因此，在臨床治療中，改善PD患者營養(yǎng)狀況十分重要。

另外，我們研究還發(fā)現(xiàn)高IMA水平的PD患者24h尿量、殘余腎功能及總肌酐清除率較正常IMA水平患者差;并且，多因素Logistics回歸分析顯示PD患者IMA的升高與低白蛋白血癥和低總肌酐清除率相關(guān)，OR值分別為0.80和0.97。Cichot等［14］研究發(fā)現(xiàn)，伴貧血的血液透析患者IMA水平升高，并且IMA與血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，與SCr水平呈正相關(guān)，他們認(rèn)為，腎功能下降導(dǎo)致血中SCr升高的同時(shí)伴氧化應(yīng)激的升高，它們的過度產(chǎn)物通過加強(qiáng)氧化反應(yīng)及損害抗氧化機(jī)制導(dǎo)致Alb生物結(jié)構(gòu)的損害，氧化產(chǎn)物能夠暫時(shí)性的改變HSA的N末端區(qū)域而使IMA升高。且ESRD患者血紅蛋白水平較低，長期存在輕微缺氧狀態(tài)，這些均與Alb金屬結(jié)合能力的改變有關(guān)［14］。本研究兩組患者血紅蛋白水平、SCr水平相當(dāng)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可排除血紅蛋白、SCr對(duì)IMA的影響，且兩者均未進(jìn)入Logistic回歸方程。本研究回歸分析顯示IMA水平升高與血紅蛋白、SCr并無顯著相關(guān)，考慮與本組患者貧血糾正較好，而且PD患者SCr水平并不能反映患者腎功能狀態(tài)，而總肌酐清除率(包含殘余腎功能、透析效率)才能真正反映PD患者清除代謝產(chǎn)物和毒素的能力。保護(hù)PD患者的殘余腎功能、提高PD充分性有利于改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少心血管事件的發(fā)生。

總而言之，IMA是PD患者M(jìn)ACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子，Alb水平、總肌酐清除率是影響IMA的重要因素，改善PD患者的營養(yǎng)狀態(tài)、保護(hù)殘余腎功能、提高透析充分性對(duì)減少心血管事件的發(fā)生至關(guān)重要。

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