劉艷紅 唐 維 郭 芬 劉紅華 鄧霞飛 方 智

鹽酸魯拉西酮在不同溶劑及不同溫度下的溶解度測(cè)定

劉艷紅 唐 維 郭 芬 劉紅華 鄧霞飛 方 智

目的 測(cè)定鹽酸魯拉西酮在甲醇、乙醇、異丙醇和環(huán)己烷中的溶解度, 為化合物制備和晶型篩選以及片劑制備工藝研究提供依據(jù)。方法 采用HPLC法測(cè)定鹽酸魯拉西酮的峰面積, 按外標(biāo)法進(jìn)行濃度計(jì)算；對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別用多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。結(jié)果 鹽酸魯拉西酮在4種溶劑中的溶解度大小為：甲醇>乙醇>異丙醇>環(huán)己烷；在4種溶劑中的溶解度均隨溫度升高而增加；在3種模型中采用多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程和Apelblat 方程關(guān)聯(lián)的效果均較好。結(jié)論 實(shí)驗(yàn)得到的溶解度數(shù)據(jù)及關(guān)聯(lián)結(jié)果對(duì)化合物制備和晶型篩選以及片劑制備工藝研究具有較大的指導(dǎo)意義。

鹽酸魯拉西酮；溶解度；模型關(guān)聯(lián)

鹽酸魯拉西酮為苯并異噻唑衍生物類的非典型抗精神病藥, 2010年10月28日美國(guó)FDA經(jīng)過對(duì)其超過160項(xiàng)臨床研究和數(shù)十個(gè)各期臨床試驗(yàn)的審查, 批準(zhǔn)了日本住友制藥會(huì)社（DSP）片劑的上市申請(qǐng), 用于治療精神分裂癥。

鹽酸魯拉西酮化學(xué)名為（1R、2S、3R、4S）-N-（1R、2R）-2-［4-（1、2-苯并異噻唑-3-羥基） -1-哌嗪甲基）-1-環(huán)己基甲基）］-2、3-二環(huán)［2.2.1］甲基異吲哚鹽酸鹽, 分子式為C28H36N4O2S·HCl, 分子量為529.14［1］。

鹽酸魯拉西酮為白色或類白色粉末, 極微溶于水。專利WO2012/107890A2［2］公開了乙醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇等）為溶劑制備鹽酸魯拉西酮游離堿基, 均能獲得純度較高、易于過濾和流動(dòng)性好的粗品, 游離堿基通過異丙醇、丙酮等進(jìn)一步純化制得鹽酸魯拉西酮；該專利中還公開了以丙酮/異丙醇鹽酸溶液為溶劑進(jìn)行晶型篩選。專利US005532372A［3］公開了采用環(huán)己烷為溶劑制備鹽酸魯拉西酮游離堿基。此外,乙醇是片劑濕法制粒工藝中常用的有機(jī)溶劑。

基于上述文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果, 測(cè)定鹽酸魯拉西酮在甲醇、乙醇、異丙醇和環(huán)己烷中的溶解度具有重要意義。然而, 鹽酸魯拉西酮在不同溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)未見公開報(bào)道, 尤其是在不同溶劑中溶解度隨溫度的變化數(shù)據(jù)未見報(bào)道。在本研究中設(shè)定溫度為15～50℃（288.15～323.65 K）范圍之間, 測(cè)定鹽酸魯拉西酮在甲醇、乙醇、異丙醇和環(huán)己烷中的平衡溶解度,并采用3種溶解度模型進(jìn)行關(guān)聯(lián)擬合, 為化合物制備和晶型篩選以及片劑制備工藝研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥 高效液相色譜儀（SPD-20A檢測(cè)器, SIL-20AC自動(dòng)進(jìn)樣器, LC-20AT泵, 島津公司）, 恒溫水浴振蕩器（SHA-C型, 常州國(guó)華電器有限公司）。鹽酸魯拉西酮對(duì)照品（純度99.8%, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院）, 鹽酸魯拉西酮原料（純度99.2%, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院）, 甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己烷（分析純, 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 樣品制備方法 分別加入過量的鹽酸魯拉西酮至10 ml溶劑中, 采用少量多次的方式加入, 每加入1次記錄重量并振搖使其溶解, 直至有不溶的化合物出現(xiàn), 并持續(xù)攪拌約24 h使其達(dá)到飽和狀態(tài), 飽和時(shí)有多余的固體存在。達(dá)到平衡后, 取出上清液過0.45 μm濾膜, 過濾的樣品經(jīng)適當(dāng)稀釋后進(jìn)行分析測(cè)定。對(duì)于每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn), 平行制備3份樣品進(jìn)行分析測(cè)定。

1.2.2 溶解度測(cè)定方法［4］采用HPLC法進(jìn)行鹽酸魯拉西酮溶解度的測(cè)定。色譜柱：Inertsil ODS-3（150 mm×4.6 mm, 5 μm）, 流動(dòng)相：0.01M KH2PO4水溶液（用KOH溶液調(diào)至pH=7.0）-乙腈（20∶80）, 流速：1.2 ml/min, 檢測(cè)波長(zhǎng)：230 nm,柱溫：30 ℃, 進(jìn)樣量：20 μl。以峰面積（A）對(duì)質(zhì)量濃度（C）進(jìn)行線性回歸, 結(jié)果表明在測(cè)定濃度為5.6～160 μg/ml的濃度范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系。分別取鹽酸魯拉西酮對(duì)照品及樣品溶液, 加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1毫升中約含80 μg的溶液進(jìn)行測(cè)定, 按外標(biāo)法進(jìn)行濃度計(jì)算, 測(cè)得質(zhì)量濃度（mg/ml）后轉(zhuǎn)換成摩爾溶解度χ（mol/L）。

2 結(jié)果

2.1 溶解度測(cè)定結(jié)果 用上述試驗(yàn)方法分別測(cè)定了鹽酸魯拉西酮在4種不同溶劑不同溫度下的溶解度, 試驗(yàn)結(jié)果表明：①鹽酸魯拉西酮在上述4種溶劑中的溶解度大小為：甲醇>乙醇>異丙醇>環(huán)己烷；②鹽酸魯拉西酮在上述4種溶劑中的溶解度均隨溫度升高而增加, 其中甲醇和乙醇的增加趨勢(shì)尤為明顯；③在上述4種溶劑中, 鹽酸魯拉西酮在甲醇中的溶解度最大, 在環(huán)己烷中的溶解度最小。

根據(jù)相似相容原理, 推測(cè)由于魯拉西酮·鹽酸和甲醇均含有氫鍵, 結(jié)構(gòu)具有相似性使得溶解度增加, 而隨著溶劑分子式結(jié)構(gòu)中碳原子數(shù)逐漸增加, 溶解度逐漸降低。試驗(yàn)結(jié)果見圖1。

圖1 鹽酸魯拉西酮在不同溶劑及不同溫度下的溶解度

2.2 不同模型擬合結(jié)果 結(jié)合固液溶解平衡模型的適用范圍, 分別采用多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型對(duì)鹽酸魯拉西酮溶解度的實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行擬合, 通過內(nèi)插值與實(shí)驗(yàn)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差rmsd考察擬合誤差。

擬合結(jié)果表明：①理想溶液模型的相關(guān)系數(shù)較小（在溶劑環(huán)己烷中的r2值為0.9251）, 內(nèi)插結(jié)果與實(shí)驗(yàn)值的擬合誤差較大（在甲醇中的標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.65）, 提示與理想溶液之間存在較大的差距；②Apelblat方程模型以及多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程的相關(guān)系數(shù)較大（r2值均>0.99）, 內(nèi)插結(jié)果與實(shí)驗(yàn)值的擬合誤差較?。?biāo)準(zhǔn)偏差均<0.5）, 提示Apelblat方程模型所做的溶質(zhì)分子和溶劑分子形成絡(luò)合物的假設(shè)是合理的, 提示在多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程中溫度是影響溶解度的主要因素；③通過溶解度數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)擬合, 可以由少數(shù)的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)得到完整的溶解度曲線,關(guān)聯(lián)得到的數(shù)學(xué)模型可以方便地用于溶解度的模擬計(jì)算。

2.2.1 多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程 多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程用于溶解度數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)是基于以下認(rèn)識(shí)［5］：在溶劑、溶質(zhì)和壓力等因素確定時(shí), 溶解度由溫度決定, 假設(shè)溶解度是隨溫度連續(xù)變化的,則溶解度χ與溫度T變化關(guān)系可用方程“（1）”來表示, 不同溶劑的多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程的回歸結(jié)果, 見表1。

其中, χ代表溶解度, T代表絕對(duì)溫度, a、b、c、d代表方程系數(shù), r2代表相關(guān)系數(shù)。

2.2.2 理想溶液模型 理想溶液模型是根據(jù)熱力學(xué)原理描述固液相平衡普遍適用的溶解度方程［6］, 溶解度χ與溫度T變化關(guān)系可用方程“（2）”來表示, 不同溶劑的理想溶液模型的回歸結(jié)果, 見表2。

其中, χ代表溶解度, T代表絕對(duì)溫度, A、B代表方程系數(shù), r2代表相關(guān)系數(shù)。

2.2.3 Apelblat方程模型 Apelblat溶解度模型是在假設(shè)溶質(zhì)分子和溶劑分子形成絡(luò)合物的前提下由Clausius Clapeyron方程推出的［5］, 溶解度χ與溫度T變化關(guān)系可用方程（3）來表示, 不同溶劑的Apelblat溶解度模型的回歸結(jié)果, 見表3。

lnχ=A/T+B+ClnT （3）

其中, χ代表溶解度, T代表絕對(duì)溫度, A、B、C代表方程系數(shù), r2代表相關(guān)系數(shù)。

2.2.4 內(nèi)插結(jié)果與討論 依據(jù)上述3種模型回歸結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的溶解度計(jì)算, 通過內(nèi)插值與實(shí)驗(yàn)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差rmsd考察擬合誤差, rmsd計(jì)算公式用方程式“（4）”來表示［4］,具體結(jié)果, 見表4。

其中, n是實(shí)驗(yàn)點(diǎn)數(shù)目, χical和χi分別代表計(jì)算值和實(shí)驗(yàn)值。

表1 多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程參數(shù)

表2 理想溶液模型參數(shù)

表3 Apelblat 方程模型參數(shù)

表4 不同方程的內(nèi)插值結(jié)果

3 小結(jié)

本文測(cè)定了鹽酸魯拉西酮在甲醇、乙醇、異丙醇和環(huán)己烷中的溶解度, 并采用多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型擬合。實(shí)驗(yàn)得到的溶解度數(shù)據(jù)及關(guān)聯(lián)結(jié)果對(duì)化合物制備和晶型篩選以及片劑制備工藝研究具有較大的指導(dǎo)意義。

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Solubility of Lurasidone HCl in different solvents at temperatures

LIU Yan-hong, FANG Zhi, LIU Honghua, et al.
Wuhan humanwell pharmaceutical co., LTD, Hubei Wuhan 430206

Objective To determine the solubilities of Lurasidone·HCl in methanol, ethanol,isopropanol and cyclohexane at temperatures from （288.15 to 323.65） K under atmospheric pressure.Method The concentrations of Lurasidone·HCl in different solvents were analyzed by HPLC method, and the experimental results were associatied by Polynomial equation, Ideal solution and Apelblat equation.Results The solubilities of Lurasidone·HCl in different solvents were in the following order: methanol>ethanol>isopropanol>cyclohexan e, and were increasing with temperatures in methanol, ethanol, isopropanol and cyclohexane.The solubility results showed good agreement with Polynomial equation and Apelblat equation.Conclusions The solubility data and related experimental results had significance for the preparation of polymorph screening and tablets process.

Lurasidone·HCl; solubility; association model

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.10.191

2014-12-30］

430206 武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司

劉艷紅