林彩美，張 均，胡婭莉

0 引 言

顱內靜脈竇血栓(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是一種不常見的腦血管疾病。它的發(fā)生是多因素的，年輕女性多見，臨床癥狀缺乏特異性，且易漏診，早期診斷、治療是改善預后的關鍵?，F(xiàn)將我院2014 年6 月17 日收治的1 例口服避孕藥1.5個月，并發(fā)顱內多發(fā)靜脈竇血栓的診治過程、病例特點和經(jīng)驗教訓進行分析討論。

1 病例介紹

患者，女性，32 歲，因突發(fā)頭痛2 天于2014 年6月17 日入我院治療。2014 年6 月15 日，患者晨起頭部持續(xù)性脹痛，可忍受，無惡心嘔吐，無肢體乏力，無視物模糊及復視，次日頭痛加重伴惡心，嘔吐3 次為胃內容物，非噴射性，伴雙側肢體乏力、出冷汗，雙眼脹痛，無黑蒙暈厥，無畏寒、發(fā)熱，無頭暈、頭昏，無意識改變，無耳鳴及聽力下降，無排便失禁，遂急診就診。急診頭顱CT 顯示:后縱裂池密度增高，余未見明顯異常，懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，見圖1。

圖1 顱內靜脈竇血栓患者急診頭顱CT

患者有多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)病史，2014 年1-3 月行來曲唑促排卵3 次，無優(yōu)勢卵發(fā)育;5 月開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片(含炔雌醇35 μg+醋酸環(huán)丙孕酮2 mg，月經(jīng)來潮第5 天開始口服，1 片/d，21 d 為1 個周期，撤藥后月經(jīng)來潮)，第1 個周期服藥，無特殊不良反應，停藥3 d 后月經(jīng)來潮;6 月第2 個周期服藥第10 天發(fā)病。發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退2 年，優(yōu)甲樂治療2 年，現(xiàn)維持口服優(yōu)甲樂25 μg qd，甲狀腺功能正常。否認高血壓、糖尿病、冠心病、偏頭痛、靜脈血栓、肝炎、結核病等病史，無手術外傷史，否認口服抗凝藥、止血藥，無藥物、食物過敏史，無吸煙飲酒史。生育史:0-0-0-0。父母體健，無血栓栓塞病史。

1.1 體格檢查 體溫36.5 ℃，脈搏78 次/min，呼吸20次/min，血壓106/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高155cm，體重54kg，BMI 22.48kg/m2，腰臀比0.69。心、肺聽診、腹部檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。神志清楚，精神萎，自動體位，雙側額紋對稱，雙瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，咽反射存在，頸軟，無頸抵抗，雙下肢無水腫，四肢肌力、肌張力正常，雙側巴氏征陰性，生理反射存在。

1.2 入院診斷 蛛網(wǎng)膜下腔出血待排、甲狀腺功能減退、PCOS。

1.3 臨床檢查 ①凝血功能:D 二聚體3.48 mg/L(正常范圍:0.0 ～0.5 mg/L)，高于本單位實驗室正常上限6 倍，凝血酶原時間10.9 s，部分活化凝血活酶時間23.3 s，凝血酶時間16.8 s，纖維蛋白原3.5 g/L，國際標準化比值(INR)0.95，均在正常范圍。②血常規(guī):白細胞13.4×109個/L，中性粒細胞80.0%，紅細胞壓積32.9%，血小板172×109個/L。③頭顱MRI檢查顯示:胼胝體壓部左側條形異常信號，多個序列呈低信號，增強后未見明確強化，提示局部少量出血可能，腦水腫征象不明顯;頭顱血管磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography，MRV)顯示:雙側橫竇、左側乙狀竇、頸內靜脈大部分未見顯影，部分呈斷續(xù)顯影，直竇、大腦大靜脈斷續(xù)顯影，右側頸內靜脈及乙狀竇顯影正常，注入造影劑后顱內未見明顯異常強化灶，血管無充盈缺損，診斷CVST 形成。見圖2。④電解質檢查正常，抗心磷脂抗體及抗中性粒細胞胞漿抗體均為陰性，其他自身抗體均未見異常;肝腎功能、三酰甘油、膽固醇均為正常;腰椎穿刺，顱內壓12.5 mmHg 為正常，腦脊液清亮，腦脊液常規(guī)及生化檢查均未見異常。⑤檢測了萊登第五因子突變，G20210A 凝血酶原基因和亞甲基-四氫葉酸還原酶677TT 位點，均未發(fā)現(xiàn)異常。

1.4 治療與隨訪 入院后急診給予甘露醇250 mL靜脈滴注，1 次/d，脫水降顱壓、改善腦血液循環(huán)，完善相關檢查后予阿加曲班10 mg，2 次/d 抗凝治療，患者頭痛漸減輕，監(jiān)測凝血功能，1 周后加用華法林25 mg/d，連用3 d 患者頭痛癥狀明顯緩解，停用阿加曲班單用華法林抗凝。2014 年7 月4 日患者出現(xiàn)口齒欠清，偶有左側頭部脹痛，可忍受，伴輕度惡心，無嘔吐，無頭暈、視物旋轉，血壓正常，繼續(xù)給予甘露醇脫水降顱壓，復查頭顱MRI+MRV:MRI 顯示兩側丘腦及胼胝體壓部腫脹，胼胝體壓部左側可見條形稍短T1 稍長T2 信號影，見圖3a;左側腦室旁見片狀稍長T1 稍長T2 信號影，提示兩側丘腦、胼胝體壓部、左側腦室旁白質水腫，胼胝體壓部左側局部少量出血;頭顱MRV 顯示:右側橫竇恢復顯影，見圖3b;余無明顯改善，靜脈注入造影劑后見竇匯、左側橫竇、乙狀竇條狀充盈缺損，顱內多發(fā)靜脈竇血栓伴有繼發(fā)性腦水腫改變見圖3c。加用低分子肝素鈣4100 U，皮下注射，1 次/1 d 加強抗凝。2014 年7 月7 日患者頭痛明顯減輕，凝血功能顯示INR 1.92。3 d后復查INR 達2.21，予停用低分子量肝素，患者未再訴頭痛，于當日出院，維持華法林抗凝?；颊叨ㄆ陂T診隨訪半年，維持華法林抗凝，INR 控制在2 ～3。

圖2 顱內靜脈竇血栓患者抗凝治療前頭顱MRI+MRV

圖3 顱內靜脈竇血栓患者抗凝治療后頭顱MRI+MRV

2 病例討論

醫(yī)學影像科張冰主任:CVST 是指由多種病因引起的腦靜脈血栓形成，造成血液回流受阻的特殊類型腦血管病，占腦血管病的0.5%～3.0%［1］。主要發(fā)生于青年人，75%的CVST 患者為女性，常發(fā)生于產(chǎn)褥期，男女發(fā)病比例為1 ∶3［2］。頭顱MRI+MRV 的異常是診斷CVST 的主要依據(jù)。MRI 平掃直接征象為靜脈竇內血栓信號，但與血栓形成時間及血紅蛋白分解產(chǎn)物有關，T1WI 和T2WI 顯示血栓不同的信號，同時能很好地顯示腦組織水腫、出血、靜脈性梗死等靜脈竇堵塞后形成的繼發(fā)性改變，MRI 增強掃描可顯示靜脈竇內的充盈缺損。MRV不受血栓時間信號變化的影響，可直觀、準確地顯示靜脈竇的形態(tài)及血流信號，超過30%的CVST 患者可出現(xiàn)腦實質出血，30%患者MRI 表現(xiàn)正常［3］。CVST 常見部位依次為:橫竇約86%，上矢狀竇62%，直竇18%，皮質靜脈17%，頸內靜脈12%，Galen 靜脈及腦內部靜脈11%［2］。60%以上的患者病變累及多個靜脈竇。

本例患者為育齡期的年輕女性，無發(fā)熱，無高血壓病史，無出血、易栓癥病史，無免疫性疾病，僅服炔雌醇環(huán)丙孕酮片1.5 個周期?；颊咄话l(fā)頭痛，CT 提示后縱裂池密度增高，需考慮蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內血管發(fā)育異常、顱內靜脈血栓等可能。患者雖然頭顱CT 顯示后縱裂池高密度影，但腦膜刺激征陰性，腰椎穿刺腦脊液未見異常，排除蛛網(wǎng)膜下腔出血。而頭顱MRI 掃描提示胼胝體壓部左側局部少量出血，考慮系血栓形成至腦靜脈閉塞導致，MRV 示多處靜脈竇不顯影或斷續(xù)顯影，患者D 二聚體3.48 mg/L，高于本單位實驗室正常上限6 倍，高度提示血栓形成，故考慮顱內多發(fā)靜脈竇血栓，予以抗凝治療，期間復查頭顱MRI，顯示腦水腫的繼發(fā)性改變。顱內靜脈竇存在解剖變異或先天發(fā)育不全及靜脈竇血流緩慢，而MRV 難以將血栓形成的靜脈竇和發(fā)育變異的靜脈竇區(qū)分開來，即使生理情況下，也常表現(xiàn)為橫竇不對稱或一側橫竇缺如，一般以右側優(yōu)勢多見?；颊呤状蜯RV 顯示多處靜脈竇不顯影，左側明顯，抗凝治療期間復查除右側橫竇恢復顯影，左側無明顯改善，而增強MRI 發(fā)現(xiàn)存在竇匯、左側橫竇、乙狀竇充盈缺損，證實多發(fā)靜脈竇血栓形成。

婦產(chǎn)科胡婭莉教授:促進血栓形成的危險因素包括血液中凝血因子濃度增高或激活、血管壁損傷和血流緩慢等均可引起CSVT。本例患者無明確的血管損傷，發(fā)病前也無如長期臥床等原因使血流明顯減慢，故需要尋找促進血液高凝狀態(tài)的原因。檢測抗心磷脂抗體、萊登第五因子突變、G20210A 凝血酶原基因和亞甲基-四氫葉酸還原酶677TT 突變，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。但該患者此次發(fā)病前有短暫的口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片病史?；颊呒韧蠵COS史，2014 年1 月始采用來曲唑3 次促排卵治療，無優(yōu)勢卵泡發(fā)育，提示需要先抗高雄激素血癥治療。炔雌醇環(huán)丙孕酮片有較強的抗雄激素活性，可抑制垂體促黃體生成激素的持續(xù)分泌，其中的低雌激素成分可誘導肝產(chǎn)生性激素結合球蛋白，降低游離睪酮，改善高雄激素狀態(tài)，有利于卵巢排卵功能的恢復，炔雌醇環(huán)丙孕酮片為治療PCOS 的一線藥物，亦為相對安全的口服避孕藥(oral contraceptives，OC)。臨床調查顯示，育齡期女性使用OC 者靜脈血栓栓塞(venous thrombus embolism，VTE)發(fā)生率高于未使用者(2 ～4/1000 vs 1/1000)［4］。通常，OC 使用最初1 年內血栓栓塞風險最高，特別是在口服OC 的最初3 個月，風險值能達到未使用者的12 倍，其風險值根據(jù)OC 的類型和劑量不同而不同。隨著服藥時間的延長，風險逐漸降低，用藥時間1 ～5 年和5 年以上者VTE 風險OR 值分別為2.5 和2.1。不同配伍的OC 發(fā)生血栓栓塞的風險亦有不同，炔雌醇是增加血栓形成風險的主要原因，為降低此種風險，炔雌醇已從最早期的100 ～150 μg 至目前的30 ～35 μg和20 μg，孕激素成分也不斷變化，含第1 代、第2 代和第3 代孕激素的OC 發(fā)生VTE 的風險分別增加約3.2倍、2.8 倍和3.8 倍，而醋酸環(huán)丙孕酮未納入分類。有研究顯示，包含醋酸環(huán)丙孕酮的口服避孕藥與含左炔諾酮(第2 代)的OC 相比，其發(fā)生靜脈血栓風險約增加1.7 倍［5］，與未口服OC 者相比，風險增加3 倍［6］。此外，該患者有PCOS病史，PCOS是一種內分泌紊亂及代謝異常疾病，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是關鍵發(fā)病機制，PCOS 患者存在外周血促炎因子水平升高，提示慢性炎癥可能介導IR參與PCOS的發(fā)生與發(fā)展，慢性炎癥是一種免疫性的亞臨床炎癥，炎性介質包括白細胞計數(shù)、C 反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 等，從而導致內皮功能障礙，氧化應激反應增強，一旦血管內皮受損，內皮細胞內分泌功能紊亂，機體就有可能產(chǎn)生血液循環(huán)障礙、血栓形成等病理狀態(tài)，此外，IR 的PCOS 患者血漿中血栓調節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)水平升高。TM 作為凝血酶介導的蛋白C 系統(tǒng)活化輔因子而發(fā)揮作用，參與血管內凝血調節(jié)過程，有保護內皮細胞功能的作用，能夠減輕炎癥和免疫過程產(chǎn)生的細胞因子作用。IR 導致骨骼肌毛細血管減少和內皮功能受損，血管內皮功能受損，TM 從細胞中釋放入血，血漿中TM 水平增高，游離的凝血酶增多，TM 的抗凝作用減弱，造成促凝血作用，有利于血栓的形成。推測本例患者CVST 的發(fā)病與近期口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片及多囊卵巢綜合征病史有關。

神經(jīng)內科張均主任:在治療本例患者CVST 過程中，較早地使用了抗凝藥物阿加曲班，它是新型的凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結合，比肝素的抗凝作用更強。目前，急性期的抗凝治療療程尚不統(tǒng)一，通常持續(xù)1 ～4 周。本例應用阿加曲班抗凝治療后，復查MRV 示部分靜脈竇恢復顯影，MRI顯示腦腫脹，伴有局部少量出血，歐洲神經(jīng)科學聯(lián)盟2010 年修訂的腦靜脈和靜脈竇血栓形成治療指南指出，伴有顱內出血的CVST 仍可接受肝素抗凝治療。這種出血并非抗凝的禁忌證，因腦靜脈無防止血液倒流的靜脈瓣，血栓形成后若病因不能及時去除，血栓容易擴散累及多個靜脈竇及側支循環(huán)，加重腦內靜脈回流障礙，造成腦組織瘀血、水腫、缺氧壞死，積極抗凝控制靜脈竇血栓蔓延、緩解腦組織瘀血。本例患者抗凝治療后好轉，無因使用阿加曲班和肝素出現(xiàn)顱內出血加重的情況。急性期治療后，給予口服抗凝藥物維持，原則上常用華法林，華法林與肝素重復使用3 ～5 d，在INR 達到2 ～3 后停用肝素，監(jiān)測INR 調整華法林，持續(xù)6 ～12 個月。

3 結 語

本例患者為育齡期女性，無高危因素，因PCOS 口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片1.5 個周期并發(fā)顱內多發(fā)靜脈竇血栓。對需要口服OC 者，評估血液高凝狀態(tài)，并對口服OC 者進行隨訪，尤其在服藥開始的3 個月，一旦出現(xiàn)不良反應及時就醫(yī)，早期診斷、及時治療能夠避免嚴重不良后果的發(fā)生。

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