季俊峰，張 勇，許 莉，薛 飛，吳明海，王天友，程 友，江滿杰，王秋萍

0 引 言

鼻炎和哮喘密切相關(guān)。1997 年Grossman 首先明確提出“同一氣道，同一疾病”，強(qiáng)調(diào)呼吸道炎癥性疾病的整體性［1］。2001 及2008 年世界衛(wèi)生組織起草的《變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響(ARIA)》指出變應(yīng)性鼻炎與哮喘的密切關(guān)聯(lián)［2-3］。最新研究表明，非變應(yīng)性鼻炎(non-allergic rhinitis，NAR)同樣與哮喘發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Leynaert，Shaaban等［4-5］的大樣本的流行病學(xué)的研究報(bào)道，證實(shí)NAR也同樣是哮喘發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

有研究表明，變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)患者易出現(xiàn)小氣道功能的改變，且與氣道反應(yīng)性增高(airway hyperresponsiveness，AHR)密切相關(guān)［6］，小氣道病變是不伴哮喘的變應(yīng)性疾病早期變應(yīng)性炎癥累及小氣道的標(biāo)志。目前的證據(jù)表明，NAR 與AR 同樣是哮喘的重要影響因素，因此NAR 是否會(huì)出現(xiàn)小氣道功能的改變，目前尚不清楚。因此，本研究的目的是探討不伴支氣管哮喘的非變應(yīng)性鼻炎患者小氣道改變情況及與氣道反應(yīng)性之間的關(guān)系。因此本研究通過(guò)多中心招募無(wú)哮喘、喘息、慢性咳嗽等病史或癥狀的NAR 患者，并以健康志愿者作對(duì)照，探討不伴支氣管哮喘的NAR 患者小氣道改變情況及與氣道反應(yīng)性的關(guān)系。這將對(duì)NAR 患者發(fā)展為哮喘的預(yù)測(cè)及早期干預(yù)均有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 募集2008 年6 月至2012 年12 月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科和廣州呼吸疾病研究所招募具有典型鼻炎癥狀及體征、變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和sIgE 均呈陰性反應(yīng)的NAR 患者262 例為NAR 組，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照ARIA2008［3］及Shaaban 的研究［5］。入選的鼻炎患者4 周內(nèi)均未口服或鼻用或吸入激素和抗組胺藥物。在醫(yī)院體檢中心招募性別年齡匹配的無(wú)任何鼻部及下氣道癥狀的健康志愿者62 例為健康對(duì)照組，入選志愿者體格檢查、血常規(guī)、胸部X 線透視及肺通氣功能檢查均未見(jiàn)異常，變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和sIgE 呈陰性反應(yīng);入選受試者均無(wú)哮喘、喘息、慢性咳嗽及其他系統(tǒng)慢性疾病病史，近8 周無(wú)呼吸道感染病史，無(wú)鼻部及顏面部外傷史，無(wú)吸煙史，鼻窺鏡檢查無(wú)明顯鼻中隔偏曲;女性患者均不處于妊娠期或哺乳期。NAR 患者根據(jù)是否具有氣道高反應(yīng)性將其分為氣道高反應(yīng)性組16 例(AHR 組)和無(wú)氣道高反應(yīng)性組246 例(NAHR 組)。本研究經(jīng)南京軍區(qū)南京總醫(yī)院以及廣州呼吸疾病研究所醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意(批準(zhǔn)號(hào):2006NKY012)，測(cè)試前所有受試者均被告知本研究?jī)?nèi)容后同意參加，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢測(cè)項(xiàng)目及方法

1.2.1 皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn) 采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化致敏原(丹麥ALK 公司提供:安脫達(dá)系列產(chǎn)品)共含13 組致敏原:屋塵螨、粉塵螨、熱帶螨、犬毛、貓毛、花粉Ⅰ組、花粉Ⅳ組、德國(guó)小蠊、美洲大蠊、艾蒿、豚草、霉菌Ⅰ組、霉菌Ⅳ組。其中花粉Ⅰ組包括:懸鈴樹(shù)、白楊、柳樹(shù)、榆樹(shù);花粉Ⅳ組包括:雞足草、酥油梯牧草、毒麥牧場(chǎng)草，霉菌Ⅰ組包括:細(xì)鏈格孢、毛殼霉、混合支孢霉、串珠鐮刀霉，霉菌Ⅳ組包括:青霉、擴(kuò)展青霉、點(diǎn)青霉;以組胺為陽(yáng)性對(duì)照、等滲鹽水為陰性對(duì)照，按標(biāo)準(zhǔn)操作方法進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺激試驗(yàn)，以風(fēng)團(tuán)直徑大于陰性對(duì)照3 mm 為陽(yáng)性。

1.2.2 肺通氣功能檢查 采用德國(guó)Jeager Master-Screen 系列肺功能儀進(jìn)行肺通氣功能檢查。操作規(guī)程參照ATS/ERS 的指南［7］:受試者至少測(cè)定3 次(一般最多不超過(guò)8 次)，最佳值與次佳值2 次間差異＜5%用力肺活量(或＜200 mL)。預(yù)計(jì)值為通過(guò)測(cè)量大樣本正常人群所得值。檢查指標(biāo)包括:用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、第1秒用力呼氣容積占肺活量比值(FEV1/FVC);以及小氣道功能指標(biāo):最大呼氣中段流量占預(yù)計(jì)值的百分比(maximal midexpiratory flow，MMEF)、用力呼出75%肺活量的呼氣流量占預(yù)計(jì)值的百分比(mid-expiratory flow，MEF)、用力呼出50%肺活量的呼氣流量占預(yù)計(jì)值的百分比(MEF50)、用力呼出25%肺活量的呼氣流量占預(yù)計(jì)值的百分比(MEF25)。肺功能正常值采用Zheng 等［8］通用的中國(guó)健康人群的肺功能正常標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn) 通過(guò)手捏式霧化噴霧裝置噴霧，囑患者吸入0.9%等滲鹽水后，測(cè)定基礎(chǔ)肺通氣功能以作對(duì)照，然后從最低濃度及劑量開(kāi)始倍增吸入乙酰甲膽堿，重復(fù)測(cè)定肺通氣功能，直至肺功能指標(biāo)達(dá)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)(FEV1下降≥20%)或出現(xiàn)明顯的不適及臨床癥狀，或吸入最高濃度乙酰甲膽堿仍呈陰性反應(yīng)時(shí)，終止試驗(yàn)。結(jié)果定性判斷:①支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性:若吸入最大濃度和劑量后，F(xiàn)EV1較基礎(chǔ)值下降＜20%，可判定為陰性，即下氣道反應(yīng)性正常;②支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性:若FEV1較基礎(chǔ)值下降≥20%，可判定為陽(yáng)性，即AHR［7］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)變量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析;率的比較采用Fisher's 確切概率法。以P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床特征及基線水平比較 2 組研究對(duì)象的年齡、性別、身高、體重以及BMI 指數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 基礎(chǔ)肺通氣功能及氣道反應(yīng)性檢查結(jié)果2 組受試者FVC、FEV1差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。NAR 組MMEF、MEF75、MEF50以及MEF25均顯著低于健康對(duì)照組(P ＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 氣道反應(yīng)性與氣道功能的關(guān)系 AHR 組與NAHR 組FEV1、FEV1/FVC 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。AHR 組MMEF、MEF75、MEF50以及MEF25均顯著低于NAHR 組(P ＜0.01)。AHR 組FVC 顯著高于NAHR 組(P ＜0.05)。見(jiàn)表3。

表1 受試者一般臨床特征及基線水平比較Table 1 Comparison of clinical characteristics and baseline data between the healthy controls and non-allergic rhinitis(NAR)patients

表2 受試者基礎(chǔ)肺通氣功能及氣道高反應(yīng)性的比較Table 2 Comparison of spirometric results and airway hyperresponsiveness between the healthy controls and non-allergic rhinitis(NAR)patients

表2 受試者基礎(chǔ)肺通氣功能及氣道高反應(yīng)性的比較Table 2 Comparison of spirometric results and airway hyperresponsiveness between the healthy controls and non-allergic rhinitis(NAR)patients

指標(biāo) 健康對(duì)照組(n=62) NAR 組(n=262) P值FVC(%)91.5±10.8 94.2±12.3 0.072 FEV1(%) 94.5±9.7 93.8±11.7 0.463 FEV1/FVC(%) 89.5±5.9 85.7±7.4 0.582 MMEF(%) 85.6±17.1 81.3±19.9 ＜0.01 MEF75(%) 96.1±16.1 88.8±23.1 ＜0.01 MEF50(%) 88.4±17.8 84.8±20.8 ＜0.05 MEF25(%) 92.7±25.9 82.9±28.7 ＜0.01 AHR［n(%)］ 0(0.0%) 16(6.1%)＜0.05

表3 NAR 患者基礎(chǔ)肺通氣功能的比較，%)Table 3 Comparison of spirometric results between the subjects in the airway hyperresponsiveness(AHR)and non-AHR(NAHR)groups，%)

表3 NAR 患者基礎(chǔ)肺通氣功能的比較，%)Table 3 Comparison of spirometric results between the subjects in the airway hyperresponsiveness(AHR)and non-AHR(NAHR)groups，%)

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3 討 論

近年來(lái)的流行病學(xué)研究表明NAR 與哮喘密切相關(guān)，是誘發(fā)哮喘產(chǎn)生以及發(fā)作的重要影響因素［9-11］。不伴哮喘或下氣道癥狀的NAR 患者下氣道可存在炎癥異常變化［12-13］。有研究表明，變應(yīng)性鼻炎患者易出現(xiàn)小氣道功能的改變，且與AHR 密切相關(guān)［6］。NAR 與變應(yīng)性鼻炎同樣是哮喘的重要影響因素，因此NAR 小氣道的變化情況如何，目前尚不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)，NAR 患者較正常人已存在下氣道功能指標(biāo)明顯異常，且小氣道功能異常與氣道高反應(yīng)性有關(guān)，提示NAR 存在可能發(fā)展為哮喘的氣道早期損傷改變，為今后早期干預(yù)鼻炎從而延緩或扭轉(zhuǎn)下氣道損傷發(fā)展為哮喘提供科學(xué)依據(jù)。

小氣道異常是肺功能早期損傷的標(biāo)志［14］，與氣道高反應(yīng)性、FEV1輕度下降、對(duì)多重過(guò)敏原的敏感性相關(guān)［15］。本研究發(fā)現(xiàn)NAR 患者用力肺活量小氣道指標(biāo)盡管仍在正常范圍，但均顯著低于正常人，提示NAR 在下氣道癥狀出現(xiàn)前已有小氣道損傷表現(xiàn)。AHR 是哮喘特征性檢測(cè)標(biāo)志之一，存在AHR 是診斷哮喘重要的標(biāo)準(zhǔn)。以往研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)癥狀但AHR陽(yáng)性的個(gè)體中，14%～58%有可能發(fā)展成為有癥狀的哮喘［16-17］，鐘南山將這部分人命名為“隱匿性哮喘”［18］。有學(xué)者推測(cè)，小氣道功能受損很可能與氣道反應(yīng)性增高有關(guān)，因既往曾有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)輕度哮喘患者已經(jīng)存在小氣道病變，其導(dǎo)致通氣不均［19］。而在本研究中，NAR 組AHR 出現(xiàn)率為6.1%，顯著高于健康對(duì)照組。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持NAR 存在一定比例的“隱匿性哮喘”和(或)小氣道病變。

盡管哮喘的發(fā)病率在全球都在上升，但很多潛在的哮喘仍未得到明確診斷，特別是兒童和年輕人［3］。已有報(bào)道證實(shí)變應(yīng)性鼻炎和哮喘存在密切聯(lián)系，變應(yīng)性鼻炎是成人哮喘發(fā)作的強(qiáng)危險(xiǎn)因子［3，20］。哮喘的病理改變特征是小氣道受累及可逆性氣道阻塞，小氣道主要是哮喘炎癥的主要部位。正常人下氣道阻力約占總氣道阻力的15%～24%，而嚴(yán)重疾病患者，其占比要更高。當(dāng)FEV1指標(biāo)正常時(shí)MMEF 是測(cè)量末端氣道功能的指標(biāo)之一。小氣道病變，定義為FEV1指標(biāo)正常而MMEF 或用力呼出25%～75%肺活量的呼氣流量(FEF25-75)下降，可能是不伴哮喘的鼻部炎癥累及小氣道的標(biāo)志［6］。本研究NAR 的研究結(jié)果表明，小氣道其可能是支氣管早期損傷的標(biāo)志。因?yàn)樾枰M(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)，本研究入選的NAR 患者均為FEV1指標(biāo)＞70%正常值范圍內(nèi)的患者。這部分病人出現(xiàn)小氣道功能的損傷，進(jìn)一步說(shuō)明在出現(xiàn)下氣道癥狀或者異常前，NAR 患者存在小氣道功能的損傷可能是其發(fā)展為哮喘的早期狀態(tài)。

綜上所述，NAR 存在以小氣道功能受損、氣道反應(yīng)性增高為特征的下氣道損傷，其下氣道病變與損傷與支氣管哮喘的病變類似。上述發(fā)現(xiàn)為今后早期開(kāi)展對(duì)NAR 的干預(yù)治療從而達(dá)到減緩或預(yù)防下氣道炎癥及支氣管哮喘的發(fā)生提供了重要的科學(xué)依據(jù)，且有必要開(kāi)展臨床研究以證實(shí)以上推論。

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