鄭于珠，張 西，李 浩

0 引 言

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，全球每年大約有150 萬人被新診斷為肺癌，死亡人數(shù)每年約130 萬［1-4］。其中非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)約占整個肺癌的85%，其治療方法包括手術(shù)、化療、放療和靶向治療等，其中手術(shù)治療仍然是非小細胞肺癌最有效的治療方法之一［5-6］。但臨床顯示，經(jīng)過手術(shù)及多種治療后，非小細胞肺癌患者仍然面臨2 種潛在的風險:局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。其中腦部是非小細胞肺癌的特異性轉(zhuǎn)移器官［7］，既往研究表明，局部晚期NSCLC 患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為17%～54%，首發(fā)腦轉(zhuǎn)移率為15%～40%［8-9］。一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，NSCLC 患者不但生存期縮短，生活質(zhì)量也明顯低于局部復(fù)發(fā)及其他部位轉(zhuǎn)移患者［10］。

預(yù)防性全腦放射(prophylactic cranial irradiation，PCI)已被證實能夠降低非小細胞患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率［11］。但若毫無選擇的對所有NSCLC術(shù)后患者均行PCI，不僅會使患者承受放療帶來的毒副作用和經(jīng)濟損失，其部分患者的獲益也未經(jīng)相關(guān)試驗證實，從而導致過度醫(yī)療。因此，有必要對腦轉(zhuǎn)移高?；颊哌M行篩查，進行針對性的PCI。本研究擬通過對我院2008 年2 月至2012 年2 月收治的213 例行術(shù)后非小細胞患者的臨床特征和隨訪資料進行回顧性分析，探討NSCLC 患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險因素，為有針對性進行NSCLC 患者術(shù)后預(yù)防性腦放射提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008 年2 月至2012 年2 月在我院行外科手術(shù)治療的213 例非小細胞肺癌患者?；颊吣挲g29 ～78 歲，平均(56.7±18.3)歲，中位年齡56 歲;男147 例，女66 例;吸煙者134 例，非吸煙者79 例;超重(BMI≥24 kg/m2)139 例。入選標準:①病理學明確診斷為非小細胞肺癌;②術(shù)前經(jīng)相關(guān)檢查排除肝、腎、腦和骨等部位轉(zhuǎn)移;③接受根治性外科手術(shù);④術(shù)后隨訪至死亡或3 年及以上。排除標準:①術(shù)后行PCI 患者;②患有其他部位腫瘤。

1.2 研究方法 通過查閱住院記錄、各種輔助檢查單，隨訪記錄等病案資料，收集入選非小細胞肺癌患者的臨床和隨訪資料，使用統(tǒng)一調(diào)查表摘錄相關(guān)內(nèi)容，主要包括性別、年齡、吸煙史、非小細胞肺癌病理類型、分期和分化程度、生化檢驗結(jié)果、治療特征、轉(zhuǎn)移發(fā)生情況、末次隨訪時間和生存時間等。

1.3 隨訪方式 所有患者均經(jīng)定期門診復(fù)查和電話隨訪等方式收集隨訪資料:常規(guī)術(shù)后第1 年每3個月復(fù)查1 次胸部增強CT 和腹部B 超，第2 年延長至每6 個月復(fù)查1 次胸部增強CT，每年復(fù)查1 次腦MR 或腦CT，有癥狀者立即進行相關(guān)檢查。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病例均經(jīng)病理學/影像學檢查確診。隨訪至患者死亡或2015 年3 月31 日為止，生存時間以月為單位計算。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，正態(tài)計量資料采用均數(shù)±標準差進行描述;計數(shù)資料采用率和構(gòu)成比進行描述，計數(shù)資料采用χ2檢驗。采用多因素Cox 回歸模型探討非小細胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險因素。采用Kaplan-Meier 法估計有腦轉(zhuǎn)移/無腦轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌患者的生存率，并采用Log-rank 檢驗進行比較。以P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本特征 病理類型:鱗狀上皮細胞癌71 例，肺腺癌96 例，腺鱗癌29 例，大細胞癌17 例;TNM 分期:Ⅰ期32 例，Ⅱ期58 例，Ⅲ期123 例;手術(shù)方式:肺葉切除術(shù)146 例，全肺切除術(shù)67 例;接受過術(shù)后輔助化療117 例，術(shù)后胸部放療22 例。

2.2 腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況 累積腦轉(zhuǎn)移率為23.9%(51/213);其中，首發(fā)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為15.1%(33/213)。腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時間為術(shù)后1 ～43 個月，中位時間為術(shù)后16 個月，術(shù)后1、2、3 年分別有腦轉(zhuǎn)移者13、30、48 例，腦轉(zhuǎn)移率依次為6.1%、14.1%、22.5%。單因素分析顯示:不同年齡段、病理類型、腫瘤分期、CEA 水平的非小細胞肺癌患者之間術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異具有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，見表1。

2.3 腦轉(zhuǎn)移危險因素分析 多元Cox 逐步回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺腺癌、肺癌Ⅲ期和術(shù)前CEA 升高(CEA≥5.0 μg/L)等為非小細胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險因素(P ＜0.05)，見表2。

表1 影響非小細胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的單因素分析［n(%)］Table 1 The univariate analysis of factors for postoperative brain metastasis in NSCLC patients n(%)

表2 非小細胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移Cox 回歸分析結(jié)果Table 2 The Cox regression analysis of postoperative brain metastasis in NSCLC patients

2.4 生存分析 213 例非小細胞肺癌患者隨訪存活1 ～61 個月，中位生存期34 個月，3 年存活率為51.6%。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的51 例非小細胞肺癌患者隨訪存活期為1 ～47 個月，中位生存期為18 個月，3年存活率為29.4%;患者從出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移至死亡的中位生存期為6 個月。未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的162 例非小細胞肺癌患者隨訪存活期為3 ～61 個月，中位生存期為40 個月，3 年存活率為54.9%。有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移患者之間3 年生存率比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=18.463，P ＜0.001)，見圖1。

圖1 有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移NSCLC 患者生存曲線比較Figure 1 Comparison of survival curves between NSCLC patients with brain metastasis and without brain metastasis

3 討 論

NSCLC 是肺癌中最常見的一種類型，與小細胞肺癌相比，NSCLC 具有擴散轉(zhuǎn)移時間較晚、細胞生長分裂速度慢等特點［12-13］。目前，臨床上針對NSCLC 最有效的根治方式仍為外科手術(shù)，但手術(shù)后仍有發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的風險，其中腦部是NSCLC 轉(zhuǎn)移的最常見部位之一［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，全部累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為23.9%(51/213)，低于既往研究結(jié)果［14-15］，這主要是由于既往研究選取的研究對象為局部晚期NSCLC 患者，而本研究包括Ⅰ期和Ⅱ期早期手術(shù)患者(早期患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對較低)。

上述結(jié)果提示非小細胞肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風險相對較大，而患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，針對其治療手段非常有限，同時預(yù)后效果較差［16］。本研究中無腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者的中位生存期為40 個月，而有腦轉(zhuǎn)移的患者的中位生存期為40 個月，結(jié)果表明:腦轉(zhuǎn)移對NSCLC 患者預(yù)后造成重大影響。因此，找出非小細胞肺癌術(shù)后易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危人群，然后行針對性的預(yù)防性腦放射具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，肺腺癌患者術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風險為鱗狀上皮細胞癌患者的2 倍，這一結(jié)果與既往研究［9，14，17］報道相一致。肺腺癌患者術(shù)后易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移可能原因為:肺腺癌以侵潤性生長為主，其發(fā)生血行性轉(zhuǎn)移的機會相對較大。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期非小細胞肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風險為Ⅰ期患者的3.7 倍，Ⅰ期非小細胞肺癌患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低(6.3%)，這一結(jié)果與季永領(lǐng)等［18］對非小細胞肺癌患者根治術(shù)后的臨床分析結(jié)果相一致，結(jié)果提示Ⅰ期非小細胞肺癌患者不建議行預(yù)防性腦放射。本研究還發(fā)現(xiàn)，CEA 升高的非小細胞肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風險為正?；颊叩?.16 倍，這一結(jié)果與Arrieta 等［19］一項針對NSCLC 術(shù)后腦轉(zhuǎn)移與CEA 水平相關(guān)性的前瞻性研究報道相一致，結(jié)果提示對于術(shù)前CEA 升高的非小細胞肺癌患者應(yīng)行預(yù)防性腦放射以預(yù)防術(shù)后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

綜上所述，是否出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移為影響非小細胞肺癌患者術(shù)后生存期的重要因素，而病理類型為肺腺癌、晚期非小細胞肺癌、術(shù)前血清學CEA 升高的患者術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風險明顯增高，因此，對于具有此類特征的高危患者可行預(yù)防性腦放射，以降低術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，提高患者生存時間。

［1］ Siegel R，Ward E，Brawley O，et al.Cancer statistics，2011:the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(4):212-236.

［2］ 郝 捷，陳萬清.中國腫瘤登記年報(2012)［M］.北京:軍事醫(yī)學科學出版社，2012:142-145.

［3］ 周 穎，張 輝，謝永紅，等.非小細胞肺癌中缺氧誘導因子-1α 和p-糖蛋白的表達及其與人乳頭狀瘤病毒感染的相關(guān)性［J］.醫(yī)學研究生學報，2014，27(10):1069-1072.

［4］ 蔣永源，羅 虎，周向東.二甲雙胍抗肺癌機制的研究進展［J］.醫(yī)學研究生學報，2014，27(10):1114-1117.

［5］ 羅春英，王 璇，時姍姍，等.非小細胞肺癌化療藥物敏感基因表達及其臨床病理特征分析［J］.醫(yī)學研究生學報，2013，26(5):481-484.

［6］ 何 圓，尤長宣.非小細胞肺癌免疫治療進展［J］.中國肺癌雜志，2014，17(3):277-281.

［7］ Ortuzar W，Hanna N，Pennella E，et al.Brain metastases as the primary site of relapse in two randomized phase Ⅲpemetrexed trials in advanced non-small-cell lung cancer［J］.Clin Lung Cancer，2012，13(1):24-30.

［8］ Wang SY，Ye X，Ou W，et al.Risk of cerebral metastases for post-operative locally advanced non-small-cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2009，64(2):238-243.

［9］ 梁 穎，林勇斌，張 力，等.ⅢA 期非小細胞肺癌患者術(shù)后腦轉(zhuǎn)移高危臨床因素分析［J］.中國腫瘤臨床，2010，21:1232-1236.

［10］ 陸 紅，周 濤，劉升明，等.根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者生活質(zhì)量及其影響因素的研究［J］.南方醫(yī)科大學學報，2010，30(10):2392-2395.

［11］ Sun DS，Hu LK，Cai Y，et al.A systematic review of risk factors for brain metastases and value of prophylactic cranial irradiation in non-small cell lung cancer［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(3):1233-1239.

［12］ 于 鵬，王躍輝，祝毓琳，等.非小細胞肺癌治療原則、現(xiàn)狀和進展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，8(18):8114-8121.

［13］ 劉 靜，張舒羽，曹建平.蛋白酶體抑制劑在非小細胞肺癌靶向治療中的研究進展［J］.醫(yī)學研究生學報，2014，27(2):190-193.

［14］ 葉 雄，王思愚，區(qū) 偉，等.局部晚期非小細胞肺癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移高危因素分析［J］.中國肺癌雜志，2007，10(2):111-115.

［15］ 章衛(wèi)華，葉 敏，周榮偉，等.完整切除ⅢA 期非小細胞肺癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及危險因素分析［J］.中國老年學雜志，2014，34(1):107-108.

［16］ 姚 聲，牛藝臻，劉金輝，等.非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生及預(yù)后多因素分析［J］.南昌大學學報(醫(yī)學版)，2013，53(12):43-46.

［17］ 張彬彬，王思愚，區(qū) 偉，等.局部晚期非小細胞肺癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移預(yù)測數(shù)學模型的臨床驗證［J］.中國肺癌雜志，2008，11(3):414-419.

［18］ 季永領(lǐng)，許亞萍，馬勝林，等.非小細胞肺癌根治性治療后腦轉(zhuǎn)移的臨床分析［J］.浙江醫(yī)學，2010，32(10):1524-1526.

［19］ Arrieta O，Saavedra-Perez D，Kuri R，et al.Brain metastasis development and poor survival associated with carcinoembryonic antigen(CEA)level in advanced non-small cell lung cancer:a prospective analysis［J］.BMC Cancer，2009，9:119.