李 康，章海濤，楊 柳，程 震，劉正釗，劉志紅，胡偉新

0 引 言

經(jīng)典的激素聯(lián)合間斷環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法存在達(dá)到緩解所需療程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、遠(yuǎn)期腎存活率不理想、不良反應(yīng)大、可導(dǎo)致治療相關(guān)的死亡等不足［1］。因此，有必要尋找有效治療抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)腎損害的新方法。近年研究發(fā)現(xiàn)，嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)能控制AAV 患者的腎活動(dòng)，改善腎功能，但所需治療劑量大，并發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)高，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因［1-4］。且MMF 難以緩解部分存在中等量甚至腎病范圍蛋白尿的血管炎患者尿蛋白［2，5］。FK506 是另一種新型免疫抑制劑，個(gè)案研究報(bào)道顯示FK506 能改善AAV 患者腎功能，降低尿蛋白［6］。但由于AAV 患者多有腎功能不全，F(xiàn)K506 治療有升高血肌酐(serum creatinine，SCr)的風(fēng)險(xiǎn)，因而限制了FK506 在AAV 的臨床應(yīng)用。

激素與MMF 和FK506 組成的免疫抑制劑新療法(簡(jiǎn)稱多靶點(diǎn)療法)，可在多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同作用，包括抗淋巴細(xì)胞增殖、抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抗炎癥、保護(hù)足細(xì)胞和抗膜性病變等［7-12］。在提高腎小球腎炎(包括重型狼瘡性腎炎，尤其是復(fù)雜病理改變?nèi)鏘V+V 型狼瘡性腎炎)療效的同時(shí)，分別減少了MMF 和FK506 的治療劑量，從而降低了不良反應(yīng)，在腎小球腎炎的治療中具有很大的應(yīng)用價(jià)值［13-16］。AAV 腎損害也由多種免疫介導(dǎo)的炎癥機(jī)制介導(dǎo)，包括淋巴細(xì)胞過(guò)度活化和ANCA、內(nèi)皮細(xì)胞活化、炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用、腎組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和足細(xì)胞損傷等［6］。足細(xì)胞病變被認(rèn)為是導(dǎo)致腎小球硬化的關(guān)鍵過(guò)程。因此，AAV 腎損害的治療也應(yīng)該在多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，不僅要減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，還要改善足細(xì)胞病變、抑制腎小球硬化的進(jìn)展。在多靶點(diǎn)成功治療重型狼瘡性腎炎的基礎(chǔ)上，本研究探討應(yīng)用多靶點(diǎn)療法治療AAV相關(guān)腎損害的初步臨床療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧2009 年6 月至2013 年10 月間于我院住院的AAV 相關(guān)腎損害患者。納入患者滿足以下條件:①符合Chapel Hill 的ANCA 相關(guān)血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn);②血清ANCA 陽(yáng)性;③有明確腎受累，無(wú)明顯其他器官受累表現(xiàn)，腎損害表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、腎功能不全和高血壓，行腎活檢、腎組織病理為寡免疫復(fù)合物性節(jié)段壞死腎炎伴新月體形成;④血清肌酐≤3 mg/dL;⑤采用多靶點(diǎn)療法治療，且治療前3 個(gè)月內(nèi)均未采用大劑量激素或CTX 靜脈沖擊及其他免疫抑制劑治療;⑥臨床排除了繼發(fā)性血管炎，如過(guò)敏性紫癜、藥物過(guò)敏、狼瘡性血管炎、類風(fēng)濕性血管炎、腫瘤、冷球蛋白血癥和感染等疾病。共納入7 例患者，其中6 例女性、1 例男性，年齡21 ～54 歲。AAV 臨床類型包括微型多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)和嗜酸性肉芽腫性血管炎(esosinophilic granulomatosis with polyangitiitis，EGPA)［17］。

1.2 臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 指標(biāo)包括患者的一般情況(起病年齡、性別)，腎損害病程和腎外受累系統(tǒng)。腎損害指標(biāo)包括尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(urine red blood cells，URBC)、尿蛋白定量(urine protein，UPro)、SCr和eGFR(采用CKD-EPI 公式)均參照既往報(bào)道的方法［18］。AAV 的活動(dòng)性采用伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分(Birmingham vasculitis activity score，BVAS)評(píng)估［19］。采用間接免疫熒光檢測(cè)P-ANCA 和C-ANCA，ELISA 法檢測(cè)抗髓過(guò)氧化酶抗體(MPO-ANCA)和蛋白酶3 抗體(Proteinase 3-ANCA，PR3-ANCA)［20］。

1.3 腎組織病理檢查 腎組織標(biāo)本經(jīng)石蠟包埋，切片厚度2 μm，行HE、PAS、PASM、Masson 三色染色，光鏡下觀察腎組織腎小球新月體比例、袢壞死、腎小管間質(zhì)及間質(zhì)血管病變等。免疫熒光采用冰凍切片，觀察腎組織免疫球蛋白和補(bǔ)體C3、C1q 的沉積強(qiáng)度及部位。AAV 腎損害的病理類型參照文獻(xiàn)［17］的標(biāo)準(zhǔn)分型。

1.4 治療 患者先接受靜脈甲基潑尼松龍0.5 g/d×3 d靜脈注射，后續(xù)口服潑尼松，起始劑量為0.6 mg/(kg·d)，4 周后逐漸減量至10 mg/d 維持。相對(duì)于狼瘡性腎炎的治療方案［13］，AAV 腎損害的多靶點(diǎn)療法適當(dāng)減少了MMF 及FK506 的劑量。誘導(dǎo)期MMF 劑量0.5 ～0.75 g/d，F(xiàn)K506 2 ～3 mg/d。保持MMF 血濃度(MPA-AUC0-12h)20 ～30 mg·h/L，F(xiàn)K506 谷濃度5 ～8 ng/mL，誘導(dǎo)治療時(shí)間6 個(gè)月。維持方案包括多靶點(diǎn)療法(MMF 劑量0.5 ～0.75 g/d，F(xiàn)K506 劑量0.5 ～2 g/d)或硫唑嘌呤［AZA，1 ～2 mg/(kg·d)］維持，激素減量至10 mg/隔天維持。

1.5 療效評(píng)價(jià) 緩解定義為SCr 穩(wěn)定或下降，無(wú)活動(dòng)性尿沉渣，無(wú)腎外血管炎活動(dòng)的臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，BVAS ＜1 分;完全緩解定義為SCr 正常，尿蛋白＜1.0 g/24 h，尿沉渣紅細(xì)胞正常;復(fù)發(fā)定義為獲得緩解的患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿增加，或原腎功能穩(wěn)定者SCr 升高，或出現(xiàn)腎外血管炎活動(dòng)，BVAS 評(píng)分增加＞1 分。

1.6 隨訪結(jié)局 隨訪終點(diǎn)包括死亡和終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)。ESRD 是指SCr≥6 mg/dL 或需要腎替代治療，持續(xù)3 個(gè)月以上。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 7 例納入研究患者AAV 臨床類型均為MPA［21］，ANCA 類型均為p/MPO-ANCA。入院時(shí)血清MPO-ANCA 水平、BVAS 評(píng)分、尿蛋白、尿沉渣紅細(xì)胞、血清蛋白水平及腎活檢病理類型見表1。

2.2 治療情況 MMF 起始劑量為0.5 g/d 時(shí)血藥濃度為22.59 mg·h/L(16.80 ～44.39 mg·h/L)，F(xiàn)K506 起始劑量2 mg/d 時(shí)血藥濃度為4.61 ng/mL(3.3 ～7.96 ng/mL)。誘導(dǎo)治療期MMF 劑量0.5 ～0.75 g/d，血藥濃度為28.30 mg·h/L(18.39 ～34.48 mg·h/L)。FK506 中位劑量2 mg/d(1.5 ～3 mg/d)，血藥濃度為3.89 ng/mL(2.58 ～7.58 ng/mL)。

MT 誘導(dǎo)6 個(gè)月后5 例繼續(xù)多靶點(diǎn)維持，維持期MMF 劑量0.5 ～0.75 g/d，F(xiàn)K506 劑量0.5 ～2 g/d，多靶點(diǎn)治療總時(shí)間12 ～24 個(gè)月，另2 例更換為激素聯(lián)合AZA 維持。見表2。

表1 AAV 相關(guān)腎損傷患者基線臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 7 AVV paitents with renal injury

表2 AAV 相關(guān)腎損傷患者M(jìn)T 治療及隨訪情況Table 2 The treatment and follow-up situation of 7 AVV paitents with renal injury

2.3 臨床療效 7 例患者經(jīng)多靶點(diǎn)療法治療后均獲得緩解，緩解時(shí)間為3 ～6 個(gè)月。誘導(dǎo)治療6 個(gè)月時(shí)，7 名患者BVAS 評(píng)分均下降至0 分?；颊呔鶡o(wú)活動(dòng)性尿沉渣，6 例患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，1 例尿蛋白水平下降至0.66 g/24 h。血漿清蛋白均正常。治療前eGFR ＜60 mL/(min·1.73 m2)的4 例患者中1 例eGFR 升高至90 mL/(min·1.73 m2)以上，且隨訪期間持續(xù)正常，另3 例eGFR 升至64.8 ～87.4 mL/(min·1.73 m2)。至隨訪末，2 例eGFR 再次降至60 mL/(min·1.73 m2)以下，但未進(jìn)入ESRD，見表2。治療前eGFR ＞60 mL/(min·1.73 m2)的3 例患者M(jìn)T 誘導(dǎo)后eGFR 水平均升高至90 mL/(min·1.73 m2)以上且持續(xù)至隨訪末。MT 誘導(dǎo)期間，3 例血清MPO-ANCA 轉(zhuǎn)陰、4例MPO-ANCA 水平明顯下降。隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)、無(wú)死亡。1 例患者出現(xiàn)脫發(fā)。無(wú)感染、肝酶升高、胃腸道癥狀、白細(xì)胞減少、血壓升高、糖代謝異常等不良反應(yīng)發(fā)生。見圖1-圖5。

圖1 7 例AAV 相關(guān)腎損傷患者血肌酐變化Figure 1 The changes in Scr of 7 AVV paitents with renal injury

圖2 7 例AAV 相關(guān)腎損傷患者尿蛋白變化Figure 2 The changes in urine protein of 7 AVV paitents with renal injury

圖3 7 例AAV 相關(guān)腎損傷患者尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)變化Figure 3 The changes in the number urine red blood cells of 7 AVV paitents with renal injury

圖4 7 例AAV 相關(guān)腎損傷患者血清ANCA 變化Figure 4 The changes in ANCA of 7 AVV paitents with renal injury

圖5 7 例AAV 相關(guān)腎損傷患者隨訪中EGFR 的變化Figure 5 The changes in EGFR of 7 AVV paitents with renal injury during the follow-up period

3 討 論

治療AAV 的方案如激素聯(lián)合IV-CTX 或MMF，雖在一定程度上提高了治療緩解率，但復(fù)發(fā)率或治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率高［1-4］。激素聯(lián)合MMF 和FK506 組成的多靶點(diǎn)免疫抑制劑新療法顯著提高了狼瘡性腎炎的療效［13-16］。而其對(duì)AAV 相關(guān)腎損害的安全性及有效性值得研究。因此，本研究嘗試在7 例AAV 相關(guān)腎損害患者中采用多靶點(diǎn)療法，發(fā)現(xiàn)所有患者均獲緩解，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

本研究中7 例患者的腎病變均活動(dòng)，表現(xiàn)為大量血尿伴蛋白尿，腎活檢病理類型為混合型和新月體型。鑒于FK506 潛在的腎毒性，本研究中7 例患者雖4 例存在不同程度腎功能損害，但SCr 均＜3 mg/dL 且eGFR ＞20 mL/min。研究中發(fā)現(xiàn)，在多靶點(diǎn)治療過(guò)程中患者均未出現(xiàn)腎功能惡化，且未發(fā)生感染等并發(fā)癥。因此，對(duì)于存在有輕中度腎功能損害、腎活檢病理為混合型和新月體型的AAV 相關(guān)腎損害患者，多靶點(diǎn)療法具有較好的安全性。本項(xiàng)研究中降低了MMF 和FK506 的劑量，即FK506 的劑量為1.5 ～3 mg/d，平均FK506 血藥濃度4 ng/mL。MMF 的劑量為0.5 ～0.75 g/d，MPA 血藥濃度＜30 mg·h/L。在既往激素聯(lián)合MMF(劑量1.0 ～2.0 g/d)治療AAV 相關(guān)腎損害的研究中，肺部感染的發(fā)生率為21%［3］。本研究中7 例采用多靶點(diǎn)治療均未發(fā)生感染。因此，激素聯(lián)合低劑量MMF 和FK506治療ANCA 相關(guān)腎損害提高了治療的安全性，同時(shí)又能獲得良好的治療效果。

本研究觀察到多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療7 例AAV 伴腎損害患者血尿均到緩解，蛋白尿轉(zhuǎn)陰，腎功能明顯改善，表明多靶點(diǎn)療法能有效控制AAV 患者的腎活動(dòng)。誘導(dǎo)治療期間eGFR 均升高至60mL/(min·1.73m2)以上。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)治療初期eGFR ＞60 mL/(min·1.73 m2)者均能升至90 mL/(min·1.73 m2)以上，但基線eGFR ＜60 mL/(min·1.73 m2)的4 例患者雖誘導(dǎo)期eGFR 水平升高，但至隨訪末2 例患者eGFR 再次下降至60 mL/(min·1.73 m2)以下，表明基線eGFR水平影響多靶點(diǎn)療法對(duì)改善腎功能的療效及遠(yuǎn)期腎預(yù)后。由于本研究病例eGFR 均＞20 mL/(min·1.73 m2)，故多靶點(diǎn)療法對(duì)有腎功能損害嚴(yán)重患者的療效還需謹(jǐn)慎觀察。

本研究發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)療法能顯著降低AAV 伴腎損害患者的尿蛋白。7 例患者在治療前存在較多尿蛋白，多靶點(diǎn)治療3 個(gè)月尿蛋白均明顯下降，而6 個(gè)月時(shí)尿蛋白均轉(zhuǎn)陰，這與多靶點(diǎn)能有效減少狼瘡性腎炎蛋白尿的作用特點(diǎn)一致［13，15］。Rihova 等［22］報(bào)道61 例AAV 患者經(jīng)IV-CTX 治療3(1 ～10)個(gè)月，尿蛋白由1.54(0.15 ～10.92)g/24 h 下降至0.8(0 ～12.7)g/24 h。Silva 等［5］報(bào)道17 例AAV 采用MMF 治療6 個(gè)月，尿蛋白從0.89(0.4 ～2.21)g/24 h下降至0.38(0.15 ～1.07)g/24 h。既往我們的研究也顯示MMF 治療AAV 6 個(gè)月尿蛋白水平在1g/24 h以上［2］。可見CTX 或MMF 治療后，尿蛋白下降幅度小，部分患者尿蛋白水平仍相對(duì)較高。多靶點(diǎn)療法顯著降低AAV 患者尿蛋白的作用與該療法中MMF 減輕內(nèi)皮損傷和FK506 減輕足細(xì)胞損傷的協(xié)同作用有關(guān)。MMF 可以通過(guò)干擾嘌呤代謝而抑制T 和B 淋巴細(xì)胞的增生，抑制炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減輕血管內(nèi)皮損傷［7，12］。FK506 可通過(guò)與FKBP12 結(jié)合形成復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，抑制T 細(xì)胞增殖間接降低尿蛋白［8-9］。同時(shí)FK506 還通過(guò)下調(diào)Angiopoietin-Like-4 及阻斷足細(xì)胞凋亡信號(hào)通路直接保護(hù)足細(xì)胞，從而降低尿蛋白［23-24］。

不同免疫抑制方案對(duì)血清ANCA 的影響報(bào)道不等［1，4，22，25-26］。這可能與不同研究藥物劑量不同，患者治療前病情活動(dòng)情況不同等因素有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道IV-CTX 療法中20%～96%的患者血清ANCA 轉(zhuǎn)陰［1，21，25-26］，MMF 療 法ANCA 的 轉(zhuǎn) 陰 率42% ～46%［1，4，27］。本研究觀察到多靶點(diǎn)療法能有效抑制血清ANCA 產(chǎn)生，誘導(dǎo)期間7 例患者中3 例ANCA轉(zhuǎn)陰、4 例ANCA 水平顯著下降。多靶點(diǎn)療法有效降低血清ANCA 水平可能是其控制血管炎活動(dòng)的重要作用機(jī)制。

但本研究為回顧性臨床觀察，ANCA 類型均為MPO-ANCA，且樣本量少，無(wú)對(duì)照組，無(wú)法完全排除激素對(duì)AAV 的治療作用。7 例患者甲潑尼龍沖擊后，潑尼松小劑量維持，激素用量小，尚不足以控制AAV 活動(dòng)，仍需要增加樣本量、設(shè)立對(duì)照組、排除干擾因素影響，并與IV-CTX 或MMF 等治療方案進(jìn)行對(duì)照研究，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，從而進(jìn)一步明確多靶點(diǎn)療法治療AAV 腎損害的療效。

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