龔倩倩

(成都市第六人民醫(yī)院神經內科，四川 成都 610051)

硫辛酸聯合空氣波壓力治療對PDN患者的影響

龔倩倩

(成都市第六人民醫(yī)院神經內科，四川 成都 610051)

目的：觀察硫辛酸聯合空氣波壓力治療儀治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效，進一步探討該聯合療法對糖尿病周圍神經病變患者ET、NO、TNF-α的影響。方法：將90例患者按隨機原則分為硫辛酸組、空氣波壓力組和聯合治療組，每組各30例。硫辛酸組單獨用硫辛酸注射液靜脈滴注治療,1次/d；空氣波壓力組采用空氣波壓力治療儀，20 min/次,2 次/d；聯合治療組采用硫辛酸注射液靜脈滴注治療聯合空氣波壓力治療儀治療，1次/d。治療4周后，觀察和比較3組患者治療前及治療后的自覺癥狀、運動神經與感覺神經傳導速度以及ET、NO、TNF-α水平的差異。結果：聯合治療組治療后的總有效率為93.33%，明顯優(yōu)于硫辛酸治療組(73.33%)和空氣波壓力治療組(66.67%)，神經傳導速度恢復效果最好，可以顯著減少患者血漿中ET-1含量和血清中TNF-α含量，并提高機體NO水平(P<0.05)。結論：硫辛酸聯合空氣波壓力治療儀治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效肯定，可有效降低患者炎癥反應，改善血管內皮功能，值得臨床推廣。

硫辛酸；空氣波壓力治療；糖尿病周圍神經病變；內皮素；腫瘤壞死因子

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是由于糖尿病(diabetes, DM)患者長期高血糖以及由此導致的微循環(huán)障礙、代謝異常和自身免疫紊亂所引起周圍神經系統損傷的一種常見并發(fā)癥[1]。DPN臨床癥狀的主要特征為對稱性肢體刺痛、麻木、灼熱、蟻行感、感覺減退，以下肢感覺神經最早受累。DPN是導致足部潰瘍、感染及壞疽的主要危險因素，并且癥狀與體征大多不可逆，嚴重影響患者的生活質量。硫辛酸(Alpha-lipoic acid, ALA) 是一種氧化應激的強效抑制劑，目前被認為是改善糖尿病多發(fā)神經病變癥狀的有效藥物[2]。空氣波壓力治療儀(intermittent pneumatic compression, IPC)具有改善血液循環(huán)、促進局部代謝產物和炎性致痛物質吸收、改善外周神經末梢營養(yǎng)障礙的作用，已應用于糖尿病下肢血管病變及周圍神經病變的治療。國內有學者采用ALA聯合IPC治療DPN取得了良好的療效[3-4]。本研究在觀察該聯合療法的臨床療效的同時，進一步探討該聯合療法對DNP患者血漿內皮素(Endothelin, ET)、一氧化氮(Nitric oxide, NO)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的影響，以期為臨床有效性提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 觀察病例為2013年6月至2014年6月本院內分泌科、神經內科病房患者，共90例。將患者按隨機數字表法均分為硫辛酸組、空氣波壓力組、聯合治療組，3組患者一般資料比較詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較

3組患者一般資料比較均無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例納入標準 (1)患者均為2型糖尿病，符合世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會1999年提出的糖尿病診斷標準，合并DPN的診斷標準條件[5]；(2)經降糖治療使患者血糖控制在平穩(wěn)范圍4周以上，糖化血紅蛋白(HbA1c)<9.0%；(3)簽署知情同意書并能自愿接受觀察、如期復診及電話隨訪。DPN的診斷標準條件：(1)具有明顯自發(fā)性神經痛和麻木等神經病變癥狀，以下肢感覺異常較明顯；(2)神經肌電圖檢查提示神經傳導速度包括以下2項或2項以上下降，包括正中神經與腓總神經的運動神經傳導速度和感覺神經傳導速度[5]。

1.3 排除及剔除標準 (1)1型糖尿病或其他特殊類型的糖尿?。?2)患有神經系統其他疾病的患者或其他原因導致的周圍神經病變者；(3)有嚴重的心、肝、腎功能不全患者；(4)禁忌使用ALA注射液和對其變態(tài)反應的患者；(5)有IPC治療相關禁忌證的患者，包括未得到有效控制的肢體重度感染、近期下肢深靜脈血栓形成、大面積潰瘍性皮疹、有出血傾向者、安裝有心臟永久性起搏器的患者。

1.4 治療方法 所有入組患者在入院后常規(guī)給予糖尿病知識教育，指導患者在適量的活動及控制飲食的基礎上，給予胰島素或口服降糖藥物治療，在治療過程中使全部患者血糖控制平穩(wěn)，空腹血糖<10 mmol/L，餐后血糖<15 mmol/L。所有入組患者在治療前后常規(guī)治療及降糖治療方案保持不變。硫辛酸組采用ALA注射液600 mg加入生理鹽水250 mL中避光靜脈滴注治療，1次/d，連續(xù)使用4周?？諝獠▔毫M采用IPC (韓國大星DL1200L) 治療，套筒束于雙上肢和下肢(套筒分為12腔)，20 min/次，2次/d，連續(xù)使用4周。聯合治療組采用ALA注射液600 mg加入生理鹽水250 mL中避光靜脈滴注治療，并聯合IPC治療，20 min/次，2 次/d，連續(xù)使用4周。

1.5 療效評價標準[3]觀察3組患者在治療后各自臨床癥狀的改善情況。(1)顯效：患者自覺臨床癥狀消失，腱反射基本恢復，運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity, MNCV)和感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity, SNCV)基本恢復正?；蛟黾又怠? m/s，基本恢復正常；(2)有效：患者自覺臨床癥狀減輕及膝腱反射有好轉，MNCV和 SNCV增加<4.9 m/s；(3)無效：患者自覺臨床癥狀無明顯改善，治療前后膝腱反射及神經傳導速度無變化。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 觀察指標

1.6.1 神經肌電圖檢查 采用丹麥DI SA2500C 型肌電圖儀分別測定3組患者在治療前后正中神經和腓總神經的傳導速度。統計數值分別取雙側肢體神經傳導速度的平均值。

1.6.2 ET、NO、TNF-α檢測 3組患者均在治療前和治療4周后抽取空腹靜脈血5 mL，共2管。其中一管血液標本在自然狀態(tài)下放置30 min，然后以4 000 r/min離心10 min，取上清液置于-70 ℃低溫冰箱內保存待測。另一管注入含7.5%乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)30 μL和抑肽酶40 μL的試管中，以3 000 r/min離心10 min，分離血漿，-70 ℃低溫冰箱內保存待測。采用放射免疫分析法測定ET水平，硝酸還原酶法測血清NO水平，雙抗體夾心酶聯吸附法檢測TNF-α，實驗方法和操作均嚴格按試劑盒說明進行，試劑盒購自北京北方生物技術研究所。

1.7 統計學處理 采用 SPSS21.0統計軟件處理，計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組內前后比較用配對t檢驗，組間前后比較用獨立樣本t檢驗。

2 結 果

2.1 3組患者臨床療效比較 結果詳見表2。

表2 3組患者臨床療效比較

注：1)與硫辛酸組、空氣波壓力組比較P<0.05

經過4周治療后，硫辛酸組和空氣波壓力組總有效率比較無顯著性差異(P>0.05)，聯合治療組的總有效率顯著高于另外2組(P<0.05)。

2.2 3組患者治療前后神經傳導速度比較 結果詳見表3。

表3 3組患者治療前后神經傳導速度的比較

注：1)與治療前比較P<0.05；2)與硫辛酸組比較P<0.05；3)與空氣波壓力組比較P<0.05

2.3 3組患者治療前后ET、NO、TNF-α水平比較 結果詳見表4。

表4 3組患者ET-1、NO、TNF-α水平比較

注：1)與治療前比較P<0.05；2)與硫辛酸組比較P<0.05；3)與空氣波壓力組比較P<0.05

經過4周治療后，硫辛酸組、空氣波壓力組和聯合治療組的ET、TNF-α水平較治療前有所下降(P<0.05)，血清NO含量明顯增多(P<0.05)，且聯合治療組治療后ET、NO、TNF-α水平與其他2組比較均有顯著性差異(P<0.05)。

3 討 論

DPN是糖尿病最多見的慢性并發(fā)癥之一，大約10%的糖尿病患者確診時已并發(fā)DPN，而5年以上病程的糖尿病患者50%患有DPN[6]。DPN主要臨床特征為四肢遠端感覺、運動障礙、肢體麻木、脹痛、乏力，腱反射減弱或消失。該病已成為導致患者喪失勞動能力的主要原因之一，也是導致足部潰瘍、感染及壞疽的主要危險因素。DPN的確切發(fā)病機理尚未完全研究清楚，研究表明多種因素共同介導了DPN的發(fā)生，如炎癥、氧化應激、血管內皮損傷、神經營養(yǎng)因子缺失、代謝紊亂、免疫因素和細胞因子異常等。

在高血糖狀態(tài)下，機體內自由基產生增多，氧化應激增強，導致血管內皮細胞損傷、血流動力學異常、血管腔狹窄或堵塞、神經組織缺血缺氧，最終導致DPN。尤其是血管內皮細胞的受損可導致ET釋放增多、NO生成減少。ET是體內強烈的縮血管物質，是至今發(fā)現的最強的縮血管肽；NO是血管內皮細胞釋放的一種血管舒張因子，可使血管舒張，增加血流量。近年來有關研究發(fā)現DPN與患者血漿ET水平增高、血清NO水平降低關系密切，兩者協同作用可使周圍神經的滋養(yǎng)血管血流量進一步減少，加速DPN發(fā)生進程。血管內皮細胞損傷還可促使TNF釋放，TNF可直接產生細胞毒作用，破壞血管內皮細胞，引起脫髓鞘改變，引起神經不可逆損害。有報道認為糖尿病患者血漿ET、TNF升高是血管內皮細胞損傷的標志[7]。因此，減少血管內皮的損傷，降低ET、TNF水平，提高NO水平，維持血管張力對DPN的防治尤為重要。

DPN的發(fā)病機理的中心環(huán)節(jié)是氧化應激增強，可通過減輕氧化應激達到保護血管神經的作用，延緩或阻止該病變的進展。ALA是一種含硫的抗氧化劑，能夠清除活性氧和自由基，糾正高血糖引起的NO異常，降低糖尿病對機體一氧化氮合酶的表達和活性的影響，調節(jié)NO介導的內皮依賴性血管舒張，增加神經營養(yǎng)血管內血流量，增加Na+-K+-ATP活性等機理，從而改善DPN癥狀?？諝獠▔毫χ委焹x則是一種物理治療器械，從患者四肢末梢至軀干進行反復壓迫和松弛，可以顯著促進肢體血液循環(huán)、淋巴液回流，促進局部代謝產物和炎性因子吸收，改善肢體和末梢神經供血供氧，以及改善臨床癥狀及神經傳導速度。

本研究通過對單用ALA、單用IPC以及ALA聯合IPC治療DPN療效的觀察與比較，結果顯示：聯合治療組的總有效率，明顯優(yōu)于單用ALA治療組或單用IPC治療組。除了從患者主觀感覺進行評價，同時也從客觀指標進行評價，其中通過神經肌電圖檢查神經傳導速度是評價糖尿病神經功能的最常用指標。3組患者在治療后正中神經、腓總神經的運動神經、感覺神經傳導速度均快于治療前，然而3組間比較提示聯合治療組增加感覺神經和運動神經的傳導速度方面明顯優(yōu)于其他2組。ALA聯合IPC治療相比單用ALA或單用IPC，可以顯著降低患者血漿中ET含量和血清中TNF-α含量，并提高機體NO水平(P<0.05)。利用ALA對血管氧化應激的改善，以及IPC治療對肢體血液循環(huán)的改善，加強氧合度，加速代謝產物和炎性致痛物質的代謝排除，運用2種不同治療途徑產生協同作用，從而改善周圍神經病變程度。

總之，通過本研究表明硫辛酸聯合空氣波壓力治療DPN較單用硫辛酸治療或單用空氣壓力波治療療效更好，可抑制血管內皮炎癥反應，減輕內皮細胞損傷，改善ET、NO失衡，改善微血管障礙，修復受損的神經，且不良反應較少，簡便安全，值得臨床推廣。

[1]ASZMANN O,TASSLER P L,DELLON A L.Changing the natural history of diabetic neuropathy: incidence of ulcer/amputation in the contralateral limb of patients with a unilateral nerve decompression procedure[J].Ann Plast Surg,2004,53(6):517-522.

[2]VALLIANOU N, EVANGELOPOULES A,KOUTALAS P.Alpha-lipoic acid and diabetic neuropathy[J]. The review of diabetic studies, 2009, 6(4): 230-236.

[3]陳凱，劉幼碩，秦愛平，等.α-硫辛酸聯合空氣波壓力治療老年糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].現代生物醫(yī)學進展，2013，13(13)：2476-2478, 2488.

[4]周紅燕，胡晴，劉夢江，等.α-硫辛酸聯合空氣波壓力治療儀治療糖尿病周圍神經病變合并下肢血管病變的有效性[J].武漢大學學報:醫(yī)學版，2014，35(4)：624-627.

[5]ZIEGLER D.Management of painful diabetic neuropathy: What is new or in the pipeline for 2007?[J]. Curr Diab Rep,2007,7(6):409-415.

[6]嚴倩華，余江毅.滋陰活血法治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效評價[J].中華中醫(yī)藥學刊，2010，28(11)：2372-2373.

[7]王春梅，劉艷，孫立娟.血清ET、TNF、NO水平在2型糖尿病周圍神經病變中的作用[J].中國老年學雜志，2006，26(5)：604-606.

Effect of Alpha-Lipoic Acid Combined with Intermittent Pneumatic Compression on ET,NO and TNF-α in the Treatment of Patients with Diabetic Peripheral Neuropathy

GONG Qianqian

(Department of Neurological Medicine,Chengdu No.6 People’s Hospital,Sichuan Chengdu 610051,China)

Objective:To observe the curative effect of alpha-lipoic acid (ALA) combined with intermittent pneumatic compression (IPC) in the trearment of patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN) and to investigate the changes of endothelin (ET), nitric oxide (NO) and tumor necrosis factor-α (TNF-α).Methods:90 cases with DPN were randomly divided into ALA group,IPC group and ALA+IPC group, 30 cases in each group.The ALA group was intravenously injected with alpha-lipoic acid 600 mg/d plus 250 mL normal saline once a day for 4 weeks.The IPC group was treated with IPC 20 minutes at a time,twice a day for 4 weeks.The ALA+IPC group was administered with the same dose of alpha-lipoic acid combined with IPC once a day for 4 weeks.Recorded and evaluated the improvement of symptoms, motor nerve conduction velocity and sensory nerve conduction velocity and the level of ET-1,NO,TNF-α before and after treatment, respectively.Results:The total effective rates of ALA+IPC group was 93.33%,which was significantly higher than ALA group(73.33%) or IPC group(66.67%).After treatment, the nerve conduction velocity of three groups both increased than those before treatment, and the ALA+IPC group had the best efficacy compared with other groups.ET and TNF-α were decreased obviously, and NO was heighten obviously in the ALA+IPC group after the treatment(P<0.05).Conclusion:The combined treatment of ALA and IPC can effectively reduce the inflammatory reaction and improve vascular endothelial function in DPN patients, and deserves to be popularized in clinic.

Alpha-lipoic acid;intermittent pneumatic compression;diabetic peripheral neuropath; endothelin;tumor necrosis factor-α

R587.1 <[文獻標志碼]A class="emphasis_bold">[文獻標志碼]A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.04.004[文獻標志碼]A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.04.004

A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.04.004

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150721.1717.030.html

2014-08-15)

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