宋 婷 俞 蕙

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·病案報(bào)告·

耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌感染并藥物熱1例病例報(bào)告

宋 婷 俞 蕙

1 病例資料

患兒，男，7月齡，因“先天性膽道閉鎖術(shù)后3月余，間斷發(fā)熱1周”于2014年7月23日入住復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)感染科?；純?月齡時(shí)外院診斷膽道閉鎖，行Kasai術(shù)。本次入我院前間斷發(fā)熱1周。診療經(jīng)過(guò)見圖1，患兒體溫、CRP、轉(zhuǎn)氨酶變化及抗生素調(diào)整情況見圖2。

圖1 重要臨床信息時(shí)間軸

圖2 抗生素使用及體溫、CRP、ALT變化曲線

2 討論

肺炎克雷伯桿菌(KP)是目前重要的條件致病菌，糖尿病、惡性腫瘤和廣泛使用抗生素者，年老體弱和嬰幼兒為易感人群。KP可引起肺炎、支氣管炎、泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎、肝膿腫、皮膚創(chuàng)傷感染和敗血癥等，因此成為社區(qū)和醫(yī)院感染的高危病原之一，β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和氨基糖苷類等抗生素對(duì)其有效[1]。近年來(lái)臨床上逐漸出現(xiàn)了對(duì)包括碳青霉烯類在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的泛耐藥KP，根據(jù)中國(guó)CHINET腸桿菌科細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率及敏感率數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[2]，國(guó)內(nèi)2013年分離出的KP對(duì)厄他培南、美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別達(dá)到10.0%、13.5%和13.8%，并且近年來(lái)泛耐藥KP的分離率呈逐年上升趨勢(shì)；2012年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[3]，>80%的耐藥菌株來(lái)自住院患者，大多數(shù)來(lái)自成人，兒童來(lái)源(<17歲)的肺炎克雷伯桿菌占16.3%；標(biāo)本來(lái)源和科室分布最多者分別為呼吸道痰標(biāo)本和重癥監(jiān)護(hù)室[4]。本例患兒7月齡，Kasai術(shù)后，為KP易感人群；膽道閉鎖術(shù)后反復(fù)發(fā)熱，入我院血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示KP陽(yáng)性，診斷為敗血癥(泛耐藥肺炎克雷伯桿菌)，目前耐碳青酶烯類肺炎克雷伯桿菌(CRKP)感染的病例報(bào)道在嬰幼兒中較少見，兒童KP感染對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥發(fā)生率較成人低，臨床醫(yī)生在控制兒童CRKP感染方面缺乏經(jīng)驗(yàn)，更沒有針對(duì)兒童CRKP感染統(tǒng)一的治療指南。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)CRKP的耐藥機(jī)制主要是該菌株產(chǎn)肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶(KPCs)[5]。而碳青霉烯類抗生素往往是控制KP感染的最后選擇，所以CRKP的出現(xiàn)給臨床醫(yī)生治療方面帶來(lái)了很大困難。國(guó)外成人CRKP血流感染致死率高危因素分析指出，替加環(huán)素與多粘菌素、美羅培南、慶大霉素的二聯(lián)或三聯(lián)抗感染治療效果優(yōu)于單藥治療[6]，致死率明顯下降；2012年Tumbarello等[7]報(bào)道美羅培南、替加環(huán)素、多粘菌素的三聯(lián)抗感染治療CRKP血流感染30 d致死率較其他治療方案明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明替加環(huán)素可作為聯(lián)合抗感染治療中一種有效控制CRKP血流感染的抗生素而使用。北京協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)關(guān)于替加環(huán)素等14 種抗菌藥物對(duì)多重耐藥菌的體外抗菌活性研究結(jié)果顯示，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)多重耐藥KP對(duì)替加環(huán)素敏感率為100%[8]，與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果一致[9]。本例患兒藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示KP對(duì)亞胺培南耐藥，美羅培南中介，替加環(huán)素、慶大霉素、阿米卡星、磷霉素敏感，在美羅培南、阿米卡星聯(lián)合使用2周時(shí)，體溫正常不超過(guò)24 h，黃疸及大便情況較前均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)情況下，考慮細(xì)菌耐藥，感染控制不佳，停用美羅培南、阿米卡星，改用替加環(huán)素。替加環(huán)素使用1 d后患兒體溫較前明顯下降，大便顏色逐漸變黃，體溫平穩(wěn)，期間監(jiān)測(cè)CRP均處于一個(gè)較低水平，同時(shí)血生化提示轉(zhuǎn)氨酶較前好轉(zhuǎn)，提示替加環(huán)素治療有效。之后體溫再次升高伴隨著CRP及PCT的升高，考慮二重感染可能，加用去甲萬(wàn)古霉素加強(qiáng)抗感染力度，聯(lián)合抗感染治療5 d體溫仍波動(dòng)，但其他臨床癥狀均較前好轉(zhuǎn)，考慮藥物熱可能，予?？股赜^察，體溫在2周后逐漸恢復(fù)正常。

藥物熱是臨床常見的藥源性疾病[10]，藥物過(guò)敏反應(yīng)是最普遍的機(jī)制，藥物熱的發(fā)生一般與用藥時(shí)間長(zhǎng)，用藥量大有關(guān)，明確的藥物熱診斷包括停藥試驗(yàn)，臨床觀察，藥物再激發(fā)試驗(yàn)，但停藥觀察一般要綜合考慮患兒的安全性，臨床一般也不進(jìn)行藥物再激發(fā)試驗(yàn)，所以藥物熱的診斷比較困難。藥物熱具有以下特點(diǎn)，如是首次用藥，發(fā)熱可經(jīng)7～10 d的致敏期后發(fā)生；發(fā)熱類型以弛張熱為主，體溫雖高但一般情況尚可，與發(fā)熱程度不成比例，應(yīng)用各種退熱措施效果不佳，停用致敏藥物，體溫能自行下降。法國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于藥物熱的隊(duì)列研究指出[11]，在描述的所有藥物熱病例中停藥后體溫最長(zhǎng)需12 d達(dá)到正常，大部分藥物熱在停用疑似藥48～72 h后體溫降至正常。藥物熱還有一些常見的伴隨癥狀[12]，以皮疹、畏寒、頭痛和關(guān)節(jié)肌肉痛等過(guò)敏癥狀最為常見；血常規(guī)中也可見嗜酸性粒細(xì)胞增高，CRP增高，血ESR增快。藥物熱在抗感染治療期間常見，許多抗感染藥有較高的藥物熱發(fā)生率，尤其是β-內(nèi)酰胺類，以青霉素類引起藥物熱的頻率最高[13]。本例患兒患病以來(lái)使用抗生素種類多、療程長(zhǎng)，反復(fù)血培養(yǎng)、內(nèi)毒素和G試驗(yàn)等均為陰性，血常規(guī)提示CRP增高，ESR加快，每日至少有1次體溫波動(dòng)(37.8～39.2℃)，雖患兒無(wú)以上描述藥物熱伴隨癥狀，但考慮患兒病情和生命體征平穩(wěn)，連續(xù)靜脈應(yīng)用抗生素36 d，2周內(nèi)患兒發(fā)熱間隔逐漸拉長(zhǎng)，12 d后體溫完全降至正常，藥物熱診斷明確。

該病例也提示在明確致病原并嚴(yán)格把握抗生素使用指征及療程的基礎(chǔ)上，若體溫仍然控制不理想，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)且反復(fù)病原學(xué)檢測(cè)陰性，需要考慮抗生素導(dǎo)致的藥物熱可能。

目前關(guān)于兒童CRKP感染的治療方案沒有統(tǒng)一的臨床指南，成人血流CRKP感染的研究結(jié)果提示聯(lián)合治療效果優(yōu)于單藥治療效果，在控制兒童CRKP血流感染中，可以參照成人治療方案，做劑量上的調(diào)整；替加環(huán)素或可作為控制嬰幼兒、兒童CRKP血流感染的有效抗生素而使用，療效及安全性有待大樣本的臨床研究證實(shí)。

[1]腸桿菌科.化學(xué)工業(yè)出版社,2008:110-125

[2]Hu FP(胡付品), Zhu DM, Wang F, et al. CHINET 2013 surveillance of bacterial resistance in China. Chin J Infect Chemother(中國(guó)感染與化療雜志),2014(5):398-404

[3]Hu FP(胡付品), Zhu DM, Wang F, et al. CHINET surveillance of distribution and susceptibility of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae isolates in 2012. Chin J Infect Chemother(中國(guó)感染與化療雜志), 2014(5):382-386

[4]Zhu RY(朱任媛), Zhang XJ, Xu YC, et al. The distribution and antibioic resistance of the bacterial strains isolated from sterile body fluids in 2012 CHINET Surveillance Program. Chin J Infect Chemother(中國(guó)感染與化療雜志), 2014(6):482-487

[5]Munoz-Price LS, Poirel L, Bonomo RA, et al. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. Lancet Infect Dis , 2013,13(9):785-796

[6]Zarkotou O, Pournaras S, Tselioti P, et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae and impact of appropriate antimicrobial treatment. Clin Microbiol Infect, 2011,17(12):1798-1803

[7]Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, et al. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae: importance of combination therapy. Clin Infec Dis, 2012,55(7):943-950

[8]Zhang XJ(張小江), Xu YC, Yuan Y, et al. In vitro activity of tigecycline and other 13 antimicrobial agents against multidrug-resistant bacteria . Chin J Infect Chemother(中國(guó)感染與化療雜志)，2009,(5):365-368

[9]Kelesidis T, Karageorgopoulos DE, Kelesidis I, et al. Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae: a systematic review of the evidence from microbiological and clinical studies. J Antimicrob Chemother, 2008 ,62(5):895-904

[10]Patel RA, Gallagher JC. Drug fever. Pharmacotherapy, 2010, 30(1):57-69

[11]Vodovar D, LeBeller C, Megarbane B, et al. Drug Fever: a descriptive cohort study from the French national pharmacovigilance database. Drug Saf, 2012,35(9):759-767

[12]Zhang F(張鋒), Xu Q, Zhang LQ, et al. 33例抗菌藥物致藥物熱的臨床特征分析. China Phamaceuticals(中國(guó)藥業(yè)), 2014(18):83-84

[13]Oizumi K, Onuma K, Watanabe A, et al. Clinical study of drug fever induced by parenteral administration of antibiotics. Tohoku J Exp Med, 1989,159(1):45-56

(本文編輯：張崇凡)

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 上海，201102

俞蕙，E-mail: yuhui@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.06.015

2015-08-30

2015-11-25)