趙瑾 李興德 孫廣玉 周軍 史英 李永生 高敬華

·論著·

替吉奧聯(lián)合沙利度胺二線治療晚期胰腺癌的療效觀察

趙瑾 李興德 孫廣玉 周軍 史英 李永生 高敬華

目的觀察替吉奧聯(lián)合沙利度胺二線治療晚期胰腺癌的臨床療效，探討沙利度胺在胰腺癌治療中的療效和安全性。方法收集2010年7月至2012年10月滄州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的60例胰腺癌患者，采用隨機(jī)、平行對(duì)照的方法分為單藥組和聯(lián)合組，分別給予單藥替吉奧或替吉奧聯(lián)合沙利度胺治療，評(píng)價(jià)兩組患者的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果單藥組和聯(lián)合組患者的疾病控制率分別為36.7%和46.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.31)；兩組無進(jìn)展生存期分別為2.9個(gè)月和3.3個(gè)月，聯(lián)合組顯著長(zhǎng)于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組的Karnofsky評(píng)分、疼痛、睡眠和體重狀況改善率分別為63.3%、46.7%、66.7%和53.3%，均顯著優(yōu)于單藥組的30.0%、13.3%、30.0%和20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。兩組患者化療的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、疲勞和嗜睡，多為Ⅰ～Ⅱ度。結(jié)論替吉奧聯(lián)合沙利度胺二線治療胰腺癌能夠延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期，且安全性好，能提高患者生活質(zhì)量。

胰腺腫瘤； 藥物療法； 療效比較研究； 替吉奧； 沙利度胺

胰腺癌是一種發(fā)病隱蔽、進(jìn)展快、療效及預(yù)后差、惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年上升[1-2]。美國(guó)胰腺癌的死亡率居惡性腫瘤死亡率第4位，5年生存率低于5%[3]。以吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后起著極其重要的作用，但對(duì)一線化療失敗的患者來說，二線化療的數(shù)據(jù)一直匱乏[4]。替吉奧是一種新型氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，在胰腺癌治療中療效甚至優(yōu)于吉西他濱[5]。沙利度胺可抑制腫瘤血管生成，調(diào)節(jié)免疫力，且價(jià)格低廉[6]。本研究觀察替吉奧聯(lián)合沙利度胺治療晚期胰腺癌的療效、不良反應(yīng)及患者生存情況，為胰腺癌的二線治療提供新思路。

材料與方法

一、病例資料

收集2010年7月至2012年10月滄州市中心醫(yī)院收治并經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的胰腺癌患者60例，均為接受一線吉西他濱化療方案治療的無效者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～70歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperation Oncology Group, ECOG)評(píng)分≤2分；白細(xì)胞≥4.0×109/L，中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，ALT≤80 U/L，AST≤80 U/L；有≥1個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：一線方案不含吉西他濱；有胸腔或腹腔積液；孕婦或哺乳期患者。本研究經(jīng)滄州市中心醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。60例患者采用隨機(jī)數(shù)字法分為單藥組(30例)和聯(lián)合組(30例)。單藥組患者的中位年齡為51歲，聯(lián)合組患者的中位年齡為56歲。兩組患者治療前Karnofsky評(píng)分、體重、睡眠及飲食情況評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

二、治療方法

單藥組患者口服替吉奧，60 mg/m2，每日2次，連服14 d，停藥7 d，21 d為1療程。聯(lián)合組患者口服沙利度胺和替吉奧，替吉奧口服方法同單藥組，沙利度胺100 mg，每日2次，21 d為1療程。服藥至患者不能耐受、病情進(jìn)展或死亡。

三、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1．實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)：按實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)和進(jìn)展(progressive disease, PD)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rate, DCR)。無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)是指從治療開始至首次發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。總生存期(overal survival, OS)為患者接受二線治療開始至死亡時(shí)間或最后隨訪時(shí)間。

2．臨床受益反應(yīng)：采用臨床受益反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疼痛、體力狀況及體重改變做出綜合評(píng)估：(1)Karnofsky評(píng)分提高≥10分為改善，變化<10分為穩(wěn)定，減少≥10分為降低。(2)睡眠自評(píng)分分為極佳、尚佳、可、差、極差5個(gè)級(jí)別，分別計(jì)5～1分，增加1分或1分以上為改善，減少1分或1分以上為降低，無變化為穩(wěn)定。(3)疼痛程度采用目測(cè)劃線法，從0～10分表示不痛到劇痛，向患者充分解釋后由患者自行評(píng)分。疼痛評(píng)分降低50%以上或止痛藥用量減少50%以上為有效，疼痛較基線加重為無效，有效和無效之間狀態(tài)為穩(wěn)定。(4)記錄治療前后患者晨起空腹便后體重，并除外其他因素影響，增加1 kg為改善，減少1 kg為降低，變化未超過1 kg為穩(wěn)定。(5)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用CTCAE3.0版標(biāo)準(zhǔn)。

四、隨訪

隨訪截止日期為2013年12月31日。所有患者均完成至少2個(gè)療程的化療，無失訪病例。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；兩組患者PFS比較采用Kaplan-Meier方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、療效

聯(lián)合組患者PR 2例，SD 12例，PD 16例；單藥組患者PR 1例，SD 10例，PD 19例。單藥組和聯(lián)合組患者的DCR分別為36.7%和46.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.617,P=0.31)。單藥組和聯(lián)合組患者的PFS分別為2.9個(gè)月和3.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.312,P<0.05，圖1)；OS分別為6.0個(gè)月和6.3個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.659,P<0.05，圖2)。

圖1 單藥組和聯(lián)合組患者的無進(jìn)展生存期

圖2 單藥組和聯(lián)合組患者的總生存期

二、臨床受益反應(yīng)

兩組患者依據(jù)各組方案接受2個(gè)療程治療后Karnofsky評(píng)分、疼痛、睡眠、體重均有改善，聯(lián)合組的改善率優(yōu)于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05，表1)。

表1 臨床受益反應(yīng)在單藥組和聯(lián)合組患者中的比較[例(%)]

臨床受益反應(yīng)聯(lián)合組(30例)單藥組(30例)χ2值P值Kamofsky評(píng)分 改善19(63.3)9(30.0)10.3200.028 穩(wěn)定7(23.3)17(56.7) 降低4(13.3)4(13.3)疼痛 改善14(46.7)4(13.3)8.9370.011 穩(wěn)定10(33.3)12(40.0) 降低6(20.0)14(46.7)睡眠 有效20(66.7)9(30.0)11.6700.030 穩(wěn)定6(20.0)16(53.3) 無效4(13.3)5(16.7)體重 改善16(53.3)6(20.0)7.3450.025 穩(wěn)定8(26.7)12(40.0) 降低6(20.0)12(40.0)

三、不良反應(yīng)

兩組患者的血液學(xué)毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板減少，發(fā)生Ⅰ、Ⅱ度血液學(xué)毒性例數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均未發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度毒性反應(yīng)。兩組患者非血液學(xué)毒性反應(yīng)表現(xiàn)為Ⅰ、Ⅱ度惡心、嘔吐、疲勞和嗜睡，兩組發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05，表2)。

表2 化療不良反應(yīng)在單藥組和聯(lián)合組患者中的比較(例)

討 論

化療是晚期胰腺癌的有效治療方法之一，目前吉西他濱被認(rèn)為是晚期胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物，可以延長(zhǎng)患者的總生存期[7]。但一線治療失敗后，仍沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直嘗試挖掘有效的二線方案改善晚期胰腺癌預(yù)后。CONKO 003試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示OFF方案[5-Fu/亞葉酸鈣(LV)/奧沙利鉑(OXA)]較FF方案(5-Fu/LV)有明顯的疾病無進(jìn)展生存期及中位生存期優(yōu)勢(shì)，因此被認(rèn)為是吉西他濱治療失敗的胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案[8]。

Maeda等[9]報(bào)道，29例吉西他濱治療失敗后的胰腺癌患者應(yīng)用序貫替吉奧治療，結(jié)果顯示PR 5例，其中位OS達(dá)12.3個(gè)月。王禮學(xué)等[10]報(bào)道，替吉奧單藥在晚期胰腺癌二線治療中已取得較好的療效，接受治療的19例患者的治療有效率為5.6%，DCR為55.6%，中位PFS為2.4個(gè)月，中位OS為5.26個(gè)月。徐大洲[11]報(bào)道，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案二線治療19例轉(zhuǎn)移性胰腺癌，PR 3例，SD 7例，DCR為41.67%，中位OS為4.6個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，單藥組和聯(lián)合組患者的DCR分別為36.7%和46.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果接近，但聯(lián)合組患者的PFS顯著長(zhǎng)于單藥組患者，而OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能與本研究樣本量小、觀察時(shí)間短以及患者二線治療失敗后后續(xù)治療方案不同對(duì)OS產(chǎn)生的影響有關(guān)。

雖然化療是胰腺癌的重要治療手段之一，但藥物的不良反應(yīng)往往增加患者的痛苦，加之腫瘤患者大多存在精神焦慮、悲觀、失眠等狀況，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。文獻(xiàn)報(bào)道[12]，沙利度胺具有抑制患者體內(nèi)腫瘤壞死因子含量、改善食欲、提高睡眠質(zhì)量、穩(wěn)定情緒、緩解壓力等作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者接受2個(gè)療程治療后，Karnofsky評(píng)分、疼痛、睡眠狀況、體重狀況等改善率均較單藥組顯著提高，提示沙利度胺可顯著改善該組患者Karnofsky評(píng)分，改善睡眠質(zhì)量，增加體重，減輕患者疼痛，提高生活質(zhì)量。

近年來的基礎(chǔ)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可以通過抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和堿性纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)分泌抑制血管生成；調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活性，改善機(jī)體免疫功能，發(fā)揮其抗腫瘤的活性[6，13]，如同血管生成抑制劑一樣應(yīng)用于腫瘤的治療。Kindler等[14]進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究聯(lián)合了吉西他濱和阿西替尼，其結(jié)果與吉西他濱聯(lián)合安慰劑組相比非常接近(總OS8.5個(gè)月比8.3個(gè)月，PFS 4.4個(gè)月比4.4個(gè)月，客觀緩解率5%比2%)。本研究的單藥組和聯(lián)合組患者的DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與胰腺癌屬于乏血供腫瘤有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐、疲勞、嗜睡的發(fā)生率顯著高于單藥組，但單藥組和聯(lián)合組均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度血液毒性反應(yīng)，也無嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性反應(yīng)，提示兩藥的不良反應(yīng)輕微，患者能耐受。

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(本文編輯：屠振興)

Effect of second line treatment with S-1 and thalidomide in patients with advanced pancreatic cancer

ZhaoJin,LiXingde,SunGuangyu,ZhouJun,ShiYing,LiYongsheng,GaoJinghua.

DepartmentsofOncology,CentralHospitalofCangzhou,Cangzhou061000,China

LiXingde，Email：lixingde@126.com

Objective To investigates the efficacy and tolerability of second line treatment with S-1 plus thalidomide in patients with advanced pancreatic cancer. Methods Sixty patients hospitalized in Department of Oncology of Cangzhou Central Hospital from July 2010 to October 2012 were included in this study. All the patients were diagnosed as having pancreatic carcinoma. The patients were randomly divided into two groups, one group was treated with S-1 alone, and the other group was treated with S-1 plus thalidomide. Then the efficacy and toxicity of two groups was evaluated. Results The disease control rates were 36.7% and 46.7% in the S-1 alone group and the S-1 plus thalidomide group, and the difference between the two groups was not statistically significant (P=0.31). The progression free survival (PFS)was 2.9 months and 3.3 months, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05), the Karnofsky score, pain, sleep and weight improvement rate was 63.3%, 46.7%, 66.7% and 53.3% in combination group, which were significantly better than those in control group (30.0%, 13.3%, 30.0% and 20.0%), and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). The major adverse events were nausea, vomiting, fatigue and drowsiness, mainly of grades Ⅰ～Ⅱ. Conclusions S-1 plus thalidomide as second line treatment of pancreatic cancer can prolong the PSF of patients with advanced pancreatic cancer with excellent safety, and patients′ quality of life is also improved.

Pancreatic neoplasms; Drug therapy; Comparative effectiveness research; S-1; Thalidomide

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.003

061000 河北滄州，滄州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(趙瑾、史英、李永生、高敬華)，放療科(李興德)；山東省濱州市人民醫(yī)院腫瘤一科(孫廣玉)；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院介入科(周軍)

李興德，Email:lixingde@126.com

2014-11-02)