楊剛 孔瑞 武林楓

胰腺囊性腫瘤的治療進展

楊剛 孔瑞 武林楓

胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasms，PCNs)是具有顯著的生物學特性且由不同成分組成的腫瘤，大體上分為上皮性和非上皮性，臨床上常見的PCNs主要為上皮性，包括漿液性囊腺瘤(serous cystadenoma, SCA)、實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary tumor，SPT)、囊性胰腺內(nèi)分泌腫瘤(cystic pancreatic endocrine neoplasm，CPEN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm， MCN)、導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(intraductal-papillary mucinous neoplasm，IPMN)等[1]。長期以來，由于PCNs發(fā)病率低，臨床上并不常見，且臨床表現(xiàn)無特異性，易誤診為其他相關(guān)胰腺疾病。近年來隨著影像技術(shù)的進步人們對PCNs的流行病學、影像學、危險因素、遺傳學、病理特征、診斷、處理原則等方面均有了新的認識，PCNs的診斷率不斷提高。有報道[2]指出，成人腹部CT檢查中約3%存在PCNs，MRI對PCNs發(fā)現(xiàn)率更高，大概為20%，70歲以上人群中約10%存在PCNs[3]。PCNs的分類及特征詳見表1，本文就PCNs的治療進展作一綜述。

一、漿液性囊腺瘤

SCAs大約可占到所有PCNs手術(shù)患者的16%[4]。SCAs分為微囊型和寡囊型，其中以微囊型最為常見，囊壁菲薄，內(nèi)含漿液，囊泡疊加排列，內(nèi)部有呈輻射狀的分隔；寡囊型呈大囊、少囊狀甚至單個囊腔，囊腔直徑通常>2 cm，有結(jié)締組織將囊腫分成許多1～2 cm的小囊腫，囊內(nèi)充滿清亮液體,多位于胰頭部，可壓迫膽管，與MCNs難以鑒別。鑒于SCAs的良性特征考慮，它的治療方案主要取決于有無癥狀。對于有癥狀的SCAs，治療方法是手術(shù)切除。手術(shù)方式可根據(jù)腫瘤部位、大小行腫瘤摘除、胰腺節(jié)段切除、胰體尾或胰十二指腸切除術(shù)。盡管病變大小不是手術(shù)切除的指征，但是胰頭部病變>6 cm被認為是胰腺惡性囊性腫瘤獨立危險因素，建議手術(shù)治療[5]。對于有明顯癥狀及典型影像學特征的SCAs，不需常規(guī)行冷凍切片活檢[2]，病變達到完整切除者，不需長期影像學檢查隨訪。

當影像學表現(xiàn)不典型、不能明確診斷SCAs、不排除惡性的可能時應手術(shù)治療，尤其是寡囊型SCAs，因為它的影像學表現(xiàn)很像MCNs和分支胰管型導管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(BD-IPMNs)[6]。內(nèi)鏡超聲檢查和穿刺囊液的CEA<5 ng/ml有助于排除黏液性病變，但是很難從微囊型SCAs穿刺獲得囊液[7]。

對于沒有癥狀但適齡且無其他合并癥的SCAs患者，隨訪間隔時間應在3～6個月之間，當腫瘤直徑>4 cm、明顯增大或有癥狀者，以及長期復查無明顯變化而短期內(nèi)生長速度較快，提示其性質(zhì)可能惡化，可考慮手術(shù)治療[5,8]。

二、實性假乳頭狀瘤

SPTs為性狀懶惰及存在潛在惡性可能的腫瘤，可占到所有PCNs手術(shù)患者的4%[1]。鑒于惡性傾向，發(fā)病年齡低，生存率高(5年生存率為95%)[9]，且對放、化療均不敏感，手術(shù)是治愈疾病的唯一方法。根據(jù)腫瘤部位、大小、包膜完整性及腫瘤細胞侵襲性，并結(jié)合術(shù)中快速冷凍切片決定手術(shù)方式，原則是腫瘤組織完整切除，盡量保留器官功能，無須行常規(guī)淋巴結(jié)清掃，如術(shù)中發(fā)現(xiàn)周圍組織浸潤或遠處轉(zhuǎn)移，應考慮為惡性,應擴大手術(shù)范圍[10]。胰頭部腫瘤可行胰十二指腸切除，如腫瘤位于胰腺鉤突部，可僅切除胰腺鉤突和十二指腸第3、4 段，保留胰膽管和消化道的連續(xù)性。胰腺頸部、體部腫瘤可行胰腺節(jié)段切除。胰體尾腫瘤可行胰腺遠端切除術(shù)，如腫瘤侵及脾靜脈或脾門，可行脾切除術(shù)或部分脾切除。腫瘤摘除適用于腫瘤主體位于胰腺實質(zhì)外，且包膜完整者。由于SPTs預后良好，在臨床工作中不應因腫瘤體積巨大或已包繞血管而放棄手術(shù)，但同時需盡可能地保留周邊臟器結(jié)構(gòu)和功能完整[11]。鑒于較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險，在較大胰腺治療中心開展保留脾及胰腺的手術(shù)方式正在嘗試[2]。對于大多數(shù)SPTs患者只要腫瘤被完整切除，預后均良好。

表1 胰腺囊性腫瘤分類及特征[2,4]

SPTs復發(fā)風險因素主要包括腫瘤直徑> 5 cm、血管浸潤、腫瘤不完全切除、腫瘤破裂、男性、病灶漸進性壞死、多形性細胞核、壞死、有絲分裂活性增加、周圍神經(jīng)或血管浸潤、周圍胰腺實質(zhì)浸潤等[10,12]。因為SPTs長期預后良好，所以擴大的腫瘤切除術(shù)僅適用于晚期、病變大及腫瘤復發(fā)同時伴有腫瘤轉(zhuǎn)移等情況[13]。有文獻報道術(shù)后15年發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的病例，所以術(shù)后隨訪是監(jiān)測腫瘤復發(fā)的重要手段[14]。

三、囊性胰腺內(nèi)分泌腫瘤

CPENs約占所有PCNs手術(shù)患者的8%，約占已切除的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的10%～17%[15]。它具有不確定的生物學特性及無明確的診斷特征。有70%的CPENs胰腺增強CT顯示病變伴有高血管性邊緣(即腫瘤邊緣強化)[16]，這種特征可作為CPENs特征性的影像學表現(xiàn)[17]。當沒有特征性的影像學表現(xiàn)或術(shù)前未明確診斷，可通過EUS引導下行細針穿刺活檢。對于CPENs患者，細胞學檢查有明顯的假陰性[18]，故嗜鉻粒蛋白和突觸素免疫組化染色是必要的檢查手段[19]。有報道[18]，囊液淀粉酶活性、CEA、CA19-9對于CPENs的診斷無明確價值。對于所有的CPENs患者建議手術(shù)切除，長期存活率>85%。若腫瘤位于胰體、胰頸部，體積較大，與主胰管關(guān)系密切，單純的腫瘤摘除破壞了胰管的連續(xù)性，可選擇胰腺節(jié)段性切除。對于胰腺體尾部較表淺的腫瘤可采用腹腔鏡腫瘤摘除或行胰腺節(jié)段切除術(shù)，術(shù)中根據(jù)具體情況選擇是否保留脾臟。胰頭部較大腫瘤處理比較復雜，可行保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)[20]。對于分布全胰腺多發(fā)的內(nèi)分泌腫瘤，全胰腺切除對患者內(nèi)外分泌影響大，應嚴格掌握手術(shù)適應證。

四、黏液性囊腺瘤

MCNs約占所有PCNs手術(shù)患者的25%[21]，是組織來源不明且生長緩慢的腫瘤。與IPMNs不同，MCNs不與周圍的胰腺外分泌導管相通。目前認為MCNs是一種癌前病變，可以發(fā)展為原位癌或者浸潤性黏液性囊腺癌[22]，故診斷后需手術(shù)切除治療。通過術(shù)前影像學檢查和術(shù)后病理對照研究發(fā)現(xiàn)，囊壁增厚>2 mm、腫瘤直徑>4 cm、實性附壁腫瘤結(jié)節(jié)、外周“蛋殼”樣鈣化等征象，高度提示惡性可能，即使無腹脹、腹痛、黃疸、體重下降等腫瘤相關(guān)癥狀也應通過手術(shù)明確診斷并行腫瘤切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于沒有可疑惡性征象的病變可行腫瘤切除術(shù)，無需淋巴結(jié)清掃術(shù)，例如胰腺節(jié)段切除術(shù)，保留脾的胰體尾切除術(shù)，甚至腹腔鏡切除術(shù)亦是一個很好的治療手段[23]。此外，對于確定是良性且病變小的MCNs可行單純的腫瘤摘除術(shù)。此術(shù)式有潛在的風險，主要是術(shù)后剩余腫瘤復發(fā)、黏蛋白漏(可導致腹膜假黏液瘤)、胰瘺。若腫瘤貼近主胰管，術(shù)中致其損傷，即使術(shù)中修補，仍可致術(shù)后遷延不愈的胰瘺，甚至導致術(shù)后感染、出血等嚴重并發(fā)癥以及其他不可預知的罕見并發(fā)癥[24]。

手術(shù)是治療良性MCNs的一種手段。良性MCNs術(shù)后一般不會復發(fā)，不需要監(jiān)測[2,4]。相反，對于有侵襲性的MCNs，為預防導管腺癌的發(fā)生，術(shù)后應當定期監(jiān)測[4]。患者有小的囊性病變且懷疑是MCNs時，應根據(jù)年齡、性別、病變位置、囊液CEA水平、有無內(nèi)部結(jié)節(jié)等，像分支胰管型IPMNs一樣密切監(jiān)測[4,9]。

五、導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤

主胰管型導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(MD-IPMNs)有較高的惡變風險，5年生存率低(31%～54%)[25]。若主胰管內(nèi)結(jié)節(jié)或主胰管擴張，直徑≥1 cm者高度提示惡性傾向，但是更小的主胰管變化也可能發(fā)生惡性病變，所以，目前多數(shù)認為無論腫瘤大小和位置均應行手術(shù)切除[26]。手術(shù)方式可根據(jù)腫瘤的數(shù)目及生長部位采取胰十二指腸切除術(shù)或胰體尾切除術(shù)。對這些病例，術(shù)中冷凍病理切片對于確定手術(shù)范圍來說是必需的。過去主張追求R0切除擴大手術(shù)范圍甚至行全胰切除術(shù)，進而達到最大限度降低殘留胰腺的復發(fā)，但有文獻報道[27]，非侵襲性(包括中、低度異型增生)IPMNs行R0切除后仍有8.7%的患者在術(shù)后3年內(nèi)復發(fā)。因此IPMNs可能就是一個多中心病變或累及整個胰管的病變，部分“再發(fā)”而被誤認為復發(fā)[28]。目前認為，術(shù)中切緣陽性的侵襲性IPMNs(重度異型增生或浸潤癌)應進一步擴大切除，甚至可行全胰切除，非侵襲性IPMNs(包括中、低度異型增生)不需要進一步擴大切除。兩次以上發(fā)現(xiàn)切緣陽性的建議行全胰切除術(shù)[29]。由于全胰切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，因此對多病灶的非侵襲性IPMNs，應根據(jù)患者的年齡、合并癥等進行選擇性切除[30]?；旌闲訧PMNs(主胰管型伴分支胰管型)有MD-IPMNs的一些惡性風險特征，所以此種類型應按照MD-IPMNs的標準治療[7]。

單發(fā)分支胰管型導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(BD-IPMNs)是偶然發(fā)現(xiàn)的PCNs中最常見的一種。根據(jù)目前的指南[4]，切除單發(fā)BD-IPMNs主要取決于腫瘤的高惡變風險因素，包括胰頭部腫瘤壓迫導致梗阻性黃疸，囊腫不斷增加的實性成分。主胰管直徑≥10 mm，囊腫迅速增大，有高度異型細胞(通過細胞學診斷)均為最新指南提示的高惡變風險因素。當缺乏這些高惡變風險因素時，一些可疑惡變特征，包括有臨床癥狀，囊腫直徑>3 cm，囊壁變厚，無囊壁結(jié)節(jié)，主胰管直徑達5～9 mm或主胰管直徑突然改變并伴有遠端胰腺萎縮及有淋巴結(jié)腫大時需要考慮BD-IPMNs惡變的可能[31]。CT圖像上顯示可疑惡變特征需在EUS引導下行囊壁結(jié)節(jié)的穿刺診斷，需要對囊壁厚度或黏蛋白、囊壁結(jié)節(jié)進行評估。只要符合這些高惡變風險因素的任意一種就是手術(shù)切除的指征[32]。切除BD-IPMNs的原則與MCNs非常相似，但與MCNs不同的是，冷凍切片活檢對于伴有可疑惡變特征的BD-IPMNs的切緣來說具有重要意義。當發(fā)現(xiàn)可疑惡變特征時，應將區(qū)段切除改為標準切除加淋巴結(jié)清掃。如果沒有可疑惡變特征，治療標準應按腫瘤大小決定(表2)。對于與胰管不相通且直徑大的IPMNs、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性及不適合手術(shù)的患者，EUS引導下的酒精消融是未來潛在的治療手段[29]。

表2 腫瘤大小為基礎(chǔ)的隨訪計劃表(針對沒有可疑特征的BD-IPMNs)[4]

多病灶BD-IPMNs約占BD-IPMNs總數(shù)的40%，提示可能所有的胰腺上皮細胞存在細胞異形性[33]。據(jù)文獻報道，多病灶BD-IPMNs有更高發(fā)展為惡性腫瘤的風險。但有數(shù)據(jù)顯示，有癥狀的單發(fā)BD-IPMNs惡變率為18%，而多病灶BD-IPMNs的惡變率僅為7%。所以對于多病灶BD-IPMNs的治療主要取決于病變組織的腫瘤學特性。根據(jù)腫瘤的病理將隨訪患者進行分類，對手術(shù)切緣陰性患者術(shù)后每2～5年復查一次；對切緣為低-中不典型增生的BD-IPMNs患者應每年復查2次。

總之，PCNs正不斷被人們所認識，其治療指南也在不斷更新。PCNs一旦被診斷，很難系統(tǒng)地評估及確定治療方式。一般認為，SCAs和BD-IPMNs沒有可疑惡變特征及高風險惡變特征，應該選擇非手術(shù)治療，同時應該定期復查。SCAs伴有癥狀、MCNs、SPTs、CPENs、MD-IPMNs以及BD-IPMNs伴有高風險惡性特征，應該手術(shù)治療。BD-IPMNs伴有可疑惡變特征應該進一步地評估確定手術(shù)的指征。同時，我們也期待更多的高質(zhì)量的RCT試驗，進一步完善和規(guī)范PCNs的治療手段。

[1] Farrell JJ, Fernández-del Castillo C. Pancreatic cystic neoplasms: management and unanswered questions[J]. Gastroenterology, 2013, 144(6): 1303-1315.

[2] Del Chiaro M, Verbeke C, Salvia R, et al. European experts consensus statement on cystic tumours of the pancreas[J]. Dig Liver Dis, 2013, 45(9):703-711.

[3] De Jong K, Nio C, Mearadji B, et al. Disappointing interobserver agreement among radiologists for a classifying diagnosis of pancreatic cysts using magnetic resonance imaging[J]. Pancreas, 2012, 41(2):278-282.

[4] Tanaka M, Fernandez-del Castillo C, Adsay V, et al. International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas[J]. Pancreatology, 2012, 12(3):183-197.

[5] Malleo G, Bassi C, Rossini R, et al. Growth pattern of serous cystic neoplasm of the pancreas: observational study with longterm magnetic resonance surveillance and recommendations for treatment[J]. Gut, 2012, 61(5):745-751.

[6] Khalid A, Brugge W. ACG practice guidelines for the diagnosis and management of neoplastic cysts[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102(10):2339-2349.

[7] Talukdar R，Nageshwar Reddy D. Treatment of pancreatic cystic neoplasm: surgery or conservative[J]? Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(1):145-151.

[8] Limaiem F, Khalfallah T, Farhat LB, et al．Pancreatic cystic neoplasms[J]. N Am J Med Sci, 2014, 6(8):413-417.

[9] Tipton SG, Smyrk TC, Sarr MG, et al. Malignant potential of solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas[J]. Br J Surg, 2006, 93(6):733-737.

[10] 《中華胰腺病雜志》編輯委員會. 我國胰腺囊性腫瘤共識意見(草案 2013，上海)[J].中華胰腺病雜志, 2013, 13(2):79-90.

[11] Yu PF，Hu ZH，Wang XB，et al．Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: a review of 553 cases in Chinese literature[J]．World J Gastroenterol，2010，16(10): 1209-1214．

[12] Kim HH, Yun SK, Kim JC, et al. Clinical features and surgical outcome of solid pseudopapillary tumor of the pancreas: 30 consecutive clinical cases[J]. Hepatogastroenterology, 2011, 58(107-108):1002-1008.

[13] Lee JS, Han HJ, Choi SB, et al. Surgical outcomes of solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: a single institution's experience for the last ten years[J]. Am Surg, 2012, 78(2):216-219.

[14] Katz MH, Mortenson MM, Wang H, et al. Diagnosis and management of cystic neoplasms of the pancreas: an evidence based approach[J]. J Am Coll Surg, 2008, 207(1):106-120.

[15] Gaujoux S, Tang L, Klimstra D, et al. The outcome of resected cystic pancreatic endocrine neoplasms: a case-matched analysis[J]. Surgery, 2012, 151(4):518-525.

[16] Ligneau B, Lombard-Bohas C, Partensky C, et al. Cystic endocrine tumors of the pancreas: clinical, radiologic, and histopathologic features in 13 cases[J]. Am J Surg Pathol, 2001, 25(6):752-600.

[17] Boninsegna L, Partelli S, D′InnocenzioMM,et al. Pancreatic cystic endocrine tumors: a different morphological entity associated with a less aggressive behavior[J]. Neuroendocrinology, 2010, 92(4):246-251.

[18] Deshpande V, Lauwers GY. Cystic pancreatic endocrine tumor:a variant commonly confused with cystic adenocarcinoma[J]. Cancer, 2007, 111(1):47-53.

[19] Kongkam P, Al-Haddad M, Attasaranya S, et al. EUS and clinical characteristics of cystic pancreatic neuroendocrine tumors[J]. Endoscopy, 2008, 40(7):602-605.

[20] Zamboni G, Scarpa A, Bogina G, et al. Mucinous cystic tumors of the pancreas: clinicopathologic features, prognosis and relationship to other mucinous cystic tumors[J]. Am J Surg Pathol, 1999, 23(4):410-422.

[21] Valsangkar NP, Morales Oyarvide V, Thayer SP, et al. 851 resected cystic tumors of the pancreas: a 33-year experience at the Massachusetts General Hospital[J]. Surgery, 2012, 152(3 Suppl 1): S4-S12.

[22] Gaujoux S, Tang L, Klimstra D, et al. The outcome of resected cystic pancreatic endocrine neoplasms: a case-matched analysis[J]. Surgery, 2012, 151(4):518-525.

[23] Sperti C, Beltrame V, Milanetto AC, et al. Parenchyma-sparing pancreatectomies for benign or border-line tumors of the pancreas[J]. World J Gastrointest Oncol, 2010, 2(6):272-281.

[24] Mizuta Y, Akazawa Y, Shiozawa K, et al. Pseudomyxoma peritonei accompanied by intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas[J]. Pancreatology, 2005, 5(4-5):470-474.

[25] Hwang DW, Jang JY, Lee SE, et al. Clinicopathologic analysis of surgically proven intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas in SNUH: a 15-year experience at a single academic institution[J]. Langenbecks Arch Surg, 2012, 397(1): 93-102.

[26] Pitman MB，Lewandrowski K，Shen J， et al． Pancreatic cysts: preoperative diagnosis and clinical management[J]. Cancer Cytopathol，2010, 118(1): 1-13．

[27] Fujii T, Kato K, Kodera Y, et al. Prognostic impact of pancreatic margin status in the intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas[J]. Surgery, 2010, 148(2):285-290.

[28] Cheon YK, Cho YD, Jeon SR, et al. Pancreatic resection guided by preoperative intraductal ultrasound for intraductal papillary mucinous neoplasm[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(9):1963-1969.

[29] Chin JY, Pitman MB, Hong TS. Intraductal papillary mucinous neoplasm: clinical surveillance and management decisions[J]. Semin Radiat Oncol, 2014, 24(2):77-84.

[30] Crippa S, Tamburrino D, Partelli S, et al. Total pancreatectomy: indications, different timing, and perioperative and long-term outcomes[J]. Surgery, 2011, 149(1):79-86.

[31] Bassi C, Crippa S, Salvia R. Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs): is it time to (sometime) spare the knife[J]? Gut, 2008, 57(3):287-289.

[32] Clores MJ, Thosani A, Buscaglia JM, et al．Multidisciplinary diagnostic and therapeutic approaches to pancreatic cystic lesions[J]. J Multidiscip Healthc, 2014, 7:81-91.

[33] Waters JA, Schimdt CM, Pinchot JW, et al. CT vs MRCP: optimal classification of IPMN type and extent[J]. J Gastrointest Surg, 2008, 12(1):101-109.

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.020

黑龍江省自然科學基金面上項目(D201152)

150001 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胰膽外科

武林楓，Email: wulinfeng1020@126.com

2015-01-07)