杜天贏，袁長吉

（吉林大學白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130000）

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一種惡性程度很高的腫瘤，臨床較多見，發(fā)病率和死亡率均居全部惡性腫瘤的第5位［1］。NHC大多起源于B淋巴細胞，且多數(shù)有CD20表面抗原的表達，對常規(guī)放射治療（簡稱放療）、化學治療（簡稱化療）都比較敏感，但目前常規(guī)使用的CHOP化療方案長期緩解率不甚滿意，尚不足50%［2］。美羅華是一種人-鼠嵌合的單克隆抗體，在體內(nèi)可與CD20抗原特異性結(jié)合，通過一系列效應(yīng)殺滅癌變的細胞，可單用也可聯(lián)合化療藥物使用，可使NHL的長期緩解率大幅提高，國外資料顯示，其與化療藥物合用有效率可高達90%［3］。筆者回顧性評價了美羅華單藥或聯(lián)合化療與單用CHOP方案治療初治B細胞性NHL的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2012年5月入住我科的B細胞性NHL患者85例，均經(jīng)病理組織學確診，存在書面報告，均為年齡滿18周歲的成年人，CD20抗原呈陽性，理化指標證實NHL病情進展，無化療禁忌證。排除合并嚴重心、肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，精神病，合并其他腫瘤影響治療，腫瘤已累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，妊娠期及哺乳期婦女，未完成治療中途退出，未簽署知情同意書者。依據(jù)治療方案的不同分為美羅華單藥或聯(lián)合化療組（簡稱美羅華組）39例和CHOP組46例。美羅華組中，男14例，女25例；年齡35～78歲，平均（63.7±11.3）歲；臨床病理分期為Ⅰ期7例，Ⅱ期11例，Ⅲ期10例，Ⅳ11例。CHOP組中，男17例，女 29例；年齡29～81歲，平均（64.4±12.7）歲；臨床病理分期為Ⅰ期9例，Ⅱ期14例，Ⅲ期11例，Ⅳ期12例。兩組患者性別、年齡以及臨床病理分期比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

美羅華組給予利妥昔單抗注射液（商品名美羅華，規(guī)格為每瓶500mg∶50mL，上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20080053，批號為 SH0165，SH0169，SH0174）375mg /m2，將總量用 0.9% 氯化鈉注射液稀釋至1 g/L靜脈滴注，首次輸注滴速為30滴/分，使用前靜脈滴注5mg地塞米松；使用美羅華單藥者每周1次，連續(xù)使用5次，而聯(lián)合化療治療者在每周期化療開始前2 d滴注?；煼桨覆捎肅HOP方案，具體為環(huán)磷酰胺注射液（江蘇瑞恒醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格為每支 0.2 g，國藥準字 H32020857）750mg/m2，化療第1天靜脈滴注；多柔比星注射液（商品名楷萊，規(guī)格為每支20 mg，默沙東＜中國＞有限公司，國藥準字 H20090136，批號為20091109，20110326）50mg/m2，化療第 1 天靜脈滴注；長春新堿（廣東嶺南制藥有限公司，規(guī)格為每支1mg，國藥準字H20065857，批號為 20100346）1.4 mg/m2，化療第 1天靜脈滴注；潑尼松片100mg，第1～5天口服。3周為1個療程，6個療程后評價療效。其中3例采用美羅華單藥化療，36例選擇美羅華聯(lián)合化療。CHOP組給予單用CHOP方案進行化療，用藥方法同美羅華組中的化療方案，療程亦相同。

治療過程中密切觀察生命體征，并按時追蹤血常規(guī)、肝腎功能等指標，如有異常及時對癥處理。所有病例均隨訪2年，觀察生存周期。

1.3 療效判定及不良反應(yīng)評價標準

療效判定標準：參考世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準，完全緩解為病變完全消失超過1個月；部分緩解為病變減小至少50%，持續(xù)滿4周；疾病穩(wěn)定為腫塊減小不足50%，或是增大不超25%；疾病進展為存在病變增大25%以上，或有新的病變。以前兩者合計為總有效。

不良反應(yīng)評價標準：參考WHO標準分5級評價，0級為無不良反應(yīng)；Ⅰ級為輕度不良反應(yīng)；Ⅱ級為中度不良反應(yīng)；Ⅲ級為重度不良反應(yīng)；Ⅳ級為危及患者生命。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行處理，計數(shù)資料組間構(gòu)成比用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。治療后隨訪2年，美羅華組1年生存率為79.49%，2年生存率為69.23%，CHOP組分別為65.21%和36.96%，兩組1年生存率比較無顯著性差異（P＞0.05），2年生存率比較有顯著性差異（P＜0.05）。兩組患者主要不良反應(yīng)是骨髓抑制相關(guān)表現(xiàn)，給予細胞集落刺激因子多可順利治療；胸憋/呼吸困難、心悸等給予吸氧、調(diào)慢靜脈滴注速度以及給予地塞米松后多緩解；此外，多見的還有肝腎功能損傷、發(fā)熱、脫發(fā)、胃腸不適等，尚存在皮疹、貧血等。

表1 兩組患者療效比較［例（%）］

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

NHL在我國的發(fā)病率日益增高，而傳統(tǒng)的化療或放療的有效率在50%左右［4］，其中CHOP方案被認為是最佳的化療方案，有效率在50% ～63%［5］，不能滿足患者的期望，且其尚存在易復(fù)發(fā)及耐藥快的特點。美羅華投入臨床應(yīng)用后，這一狀況得到了很大改觀，提高了該病的治療有效率［6］。

CD20抗原僅表達于B細胞系細胞組織［7］，如前B淋巴細胞、未成熟B淋巴細胞、成熟淋巴細胞等處，其他造血細胞系不表達；而NHL 95%發(fā)源于B細胞，癌變的B細胞CD20抗原仍然存在。美羅華能特異性地與CD20陽性的B細胞性NHL結(jié)合進而發(fā)揮效應(yīng)。一般認為，其作用機制為：細胞毒作用，美羅華與CD20結(jié)合后激活產(chǎn)生的效應(yīng)促發(fā)細胞介導產(chǎn)生細胞毒作用［8］，還可促進相應(yīng)補體形成而有助于殺傷腫瘤細胞［9］；促敏作用，美羅華可增加化療藥物的敏感性，如氟達拉賓，使之更易對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷；有促進腫瘤細胞凋亡的作用，這一作用通過與CD20結(jié)合產(chǎn)生。越來越多的研究顯示［4，7-8］，美羅華具有良好的臨床療效，尤其是與化療藥物合用療效更佳，單用有效率在30%～45%，但聯(lián)合化療后大幅增加至80% ～95%。本試驗結(jié)果顯示，美羅華組總有效率為94.87%，遠高于CHOP組的63.04%，臨床療效確切，同時完全緩解率也顯著更高，與已有的研究［8］報道一致。從長期隨訪結(jié)果來看，美羅華組的1年生存率和2年生存率明顯高于CHOP組?？梢姡瑹o論是近期療效還是遠期生存率，使用美羅華聯(lián)合化療方案療效均更佳。但研究結(jié)果也顯示，美羅華組有2例病情穩(wěn)定，無明顯緩解，分析臨床資料發(fā)現(xiàn)其均為單用美羅華而未配合使用CHOP方案，提示在臨床應(yīng)用中無禁忌證的情況下美羅華聯(lián)合化療更優(yōu)，單藥應(yīng)用療效欠佳。但Ruiz-Delgado等［7］發(fā)現(xiàn)，美羅華的血藥濃度與臨床療效呈正相關(guān)，有效者的血藥濃度高于無效者，這就需要思考美羅華用藥劑量的問題以及是否存在患者個體對該藥物代謝快的可能性。當然，由于本研究觀察樣本偏少，尚不足以提出更有效的方案，這需要在以后的臨床工作中進一步總結(jié)。

抗腫瘤藥物一般都有明顯不良反應(yīng)，尤其針對造血系統(tǒng)的抗腫瘤藥物，往往對骨髓的抑制十分明顯。但已有研究［10］顯示，美羅華不會增加化療的不良反應(yīng)，與化療聯(lián)合之后也不會增加。本試驗結(jié)果顯示，無論是不良反應(yīng)的發(fā)生率還是嚴重程度，美羅華組和CHOP組無顯著性差異，這與文獻［11］報道一致。

綜上所述，美羅華在初治的B細胞性NHL中的應(yīng)用有其臨床價值，其與化療藥物聯(lián)合可作為該病初治臨床首選治療方案。另有研究顯示［7］，這一方案對復(fù)發(fā)性、難治性NHL也有顯著效果，期待更深入的研究。

參考文獻：

［1］Hardak E，Oren I，Dann EJ，et al.The increased risk for pneumocystis pneumonia in patients receiving rituximab-CHOP-14 can be prevented by the administration of trimethoprim/sulfamethoxazole:Asingle-center experience［J］.Acta Haematologica，2012，127（2）:110-114.

［2］岳春燕，朱陽敏，高 雅，等.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤54例臨床特點及預(yù)后分析［J］. 實用醫(yī)學雜志，2014，30（9）:1 454-1 456.

［3］王曉雪，高 然，于錦香，等.美羅華聯(lián)合CHOP方案與單用CHOP方案治療Ⅲ、Ⅳ期彌漫大B細胞性淋巴瘤的臨床對比研究［J］.中國醫(yī)科大學學報，2012，41（4）:373-376.

［4］Kurokawa T，Hase M，Tokuman N，et al.Immune reconstitution of B-cell lymphoma patients receiving CHOP-based chemotherapy containing rituximab［J］.Hematologicaloncology，2011，29（1）:5-9.

［5］李衛(wèi)華.美羅華聯(lián)合CHOP方案治療侵襲性B細胞淋巴瘤療效分析［J］. 中外醫(yī)療，2014，33（20）:102-103.

［6］江文華，解敏君，唐小萬，等.利妥昔單抗治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤 32 例［J］. 中國藥業(yè)，2014，23（11）:87-88.

［7］Ruiz-Delgado GJ，Gómez-Almaguer D，Tarín-Arzaga LC，et al.Is there a benefit to adding rituximab to CHOP in the overall survival of patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma in a developing country？［J］.Hematology，2012，17（4）:193-197.

［8］Flowers CR，Shenoy PJ，Borate U，etal.Examining racial differences in diffuse large B-cell lymphoma presentation and survival［J］.Leukemia and lymphoma，2013，54（2）:268-276.

［9］侯思遠，楊 威.我國美羅華聯(lián)合CHOP方案化療對非霍奇金淋巴瘤療效的 Meta 分析［J］. 中國全科醫(yī)學，2011，14（12）:1 331-1 333.［10］Hirai Yuji，Ainoda Yusuke，Shoji Takayo，et al.Disseminated Cryptococcosis in a Non-Hodgkin's Lymphoma Patient with Late-Onset Neutropenia Following Rituximab-CHOPChemotherapy:ACase Reportand Literature Review［J］.Mycopathologia，2011，172（3）:227-232.

［11］江文華，解敏君，唐小萬，等.利妥昔單抗治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤 32 例［J］. 中國藥業(yè)，2013，22（11）:87-88.