龐伯健

（勝利石油管理局勝利醫(yī)院藥劑科，山東 東營 257055）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種不完全可逆性氣流受限、呈進(jìn)行性發(fā)展的疾病。肺動(dòng)脈高壓是COPD發(fā)展至慢性肺原性心臟病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，COPD肺動(dòng)脈高壓治療的目的主要是緩解臨床癥狀、增加活動(dòng)耐量、預(yù)防疾病進(jìn)展、延長患者的生存期，臨床常規(guī)治療手段以強(qiáng)心、利尿、抗血栓為主［1-2］。雖然內(nèi)皮素受體拮抗劑如波生坦對(duì)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓以及COPD肺動(dòng)脈高壓都有很好的療效，但價(jià)格極其昂貴。5-磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素等藥物對(duì)肺動(dòng)脈高壓也均有一定效果。如何選擇聯(lián)合用藥方案，使患者受益最大，成為目前臨床研究的重要方向［3］。西地那非為強(qiáng)效、高肺血管選擇性5-磷酸二酯酶抑制劑，辛伐他汀是降低低密度脂蛋白最有效的他汀類藥物，且可阻止動(dòng)脈管壁重構(gòu)。本研究中探討了兩者聯(lián)合治療COPD肺動(dòng)脈高壓的效果及對(duì)患者心肺功能的改善作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫(yī)院2011年3月至2013年10月收治的COPD肺動(dòng)脈高壓患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn):診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2007年《慢性阻塞性肺疾病診治指南》《肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-5］，肺動(dòng)脈收縮壓大于30mmHg；入選前3個(gè)月內(nèi)無他汀類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑用藥史；意識(shí)清醒能有效溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；嚴(yán)重肺部感染；嚴(yán)重心肝腎功能異常；過敏性鼻炎，支氣管哮喘，肺動(dòng)脈栓塞，高血壓性心臟病，內(nèi)分泌疾病，自身免疫性疾病，或腦梗死、心肌梗死；臥床無法行走?；颊呔炇鹬橥鈺?，本研究報(bào)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。將70例患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，各35例。研究組中，男 19例，女 16 例；年齡（67.4±4.6）歲；體重指數(shù)（23.2±2.7）kg/m2。對(duì)照組中，男 18 例，女 17 例；年齡（66.5 ±5.2）歲；體重指數(shù)（24.2 ±3.0）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后根據(jù)具體情況進(jìn)行原發(fā)病的治療，對(duì)照組根據(jù)心肺功能給予吸氧或機(jī)械通氣、抗炎、平喘、強(qiáng)心、利尿等對(duì)癥處理。研究組患者在上述處理的基礎(chǔ)上，給予枸櫞酸西地那非片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020527，規(guī)格為每片50mg）50 mg口服、每日3次，辛伐他汀片（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010676，規(guī)格為每片10mg）10mg口服、每日1次。兩組患者均治療3個(gè)月，治療期間避免應(yīng)用硝酸酯類擴(kuò)血管藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后采用超聲心動(dòng)圖監(jiān)測收縮期肺動(dòng)脈壓（SPAP）、右室內(nèi)徑（RVD）；測定6 min步行距離（6-MWD）；晨起空腹抽外周靜脈血4 mL，靜置、離心后抽取血清，-20℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì) t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1。

表1 兩組患者觀察指標(biāo)比較（±s，n＝35）

表1 兩組患者觀察指標(biāo)比較（±s，n＝35）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

觀察指標(biāo) 研究組 對(duì)照組超聲心動(dòng)圖心功能血清學(xué)指標(biāo)SPAP（mmHg）RVD（cm）6-MWD（m）CRP（mg/L）NT-proBNP（ng/L）治療前64.5±4.9 2.6±0.2 280.5±46.8 35.2±4.7 412.6±45.8治療后46.3±4.0*#2.3±0.3*#396.4±43.6*#22.9±3.5*#321.8±53.4*#治療前64.8±5.3 2.6±0.3 285.6±50.2 34.6±5.7 410.7±44.6治療后52.4±3.6*2.6±0.4 345.7±45.3*29.0±4.3*365.2±48.7*

3 討論

肺動(dòng)脈高壓是COPD的常見并發(fā)癥或病理狀態(tài)，屬于肺動(dòng)脈高壓第Ⅲ類，即呼吸系統(tǒng)疾病或低氧血癥相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。COPD肺動(dòng)脈高壓早期缺乏特異性臨床癥狀，患者可無自覺癥狀或僅出現(xiàn)原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)，隨著肺動(dòng)脈系統(tǒng)的血管床減少、血管持續(xù)收縮和增生，肺動(dòng)脈壓力升高，出現(xiàn)一些非特異性癥狀，如勞力性呼吸困難、乏力、腹脹、心絞痛、暈厥等。基礎(chǔ)研究顯示，低氧血癥、肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生肥大引起的肺血管重構(gòu)是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的重要因素［6］。

COPD肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后較差，確診后按自然病程的中位生存期僅2～3年。近年來隨著肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物的應(yīng)用，COPD肺動(dòng)脈高壓患者3年生存率明顯提高，但仍有大多數(shù)患者存在嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)改變和功能障礙，遠(yuǎn)期臨床預(yù)后不良。肺動(dòng)脈高壓合并右室功能障礙者預(yù)后更差，肺動(dòng)脈壓力升高和右室功能障礙是COPD所致肺動(dòng)脈高壓患者死亡的主要原因［7］。

目前，肺動(dòng)脈高壓的臨床治療以糾正和逆轉(zhuǎn)肺血管改變?yōu)橹?，常用藥物有前列環(huán)素類藥物（如萬他維）、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑（如波生坦、安立生坦等）、5-磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達(dá)拉非）等，其中效果較好的內(nèi)皮素受體拮抗劑極其昂貴，其他藥物可在一定程度上緩解病情，但治療效果并不盡如人意，或可能帶來一些血流動(dòng)力學(xué)重分配的問題，因此如何選擇聯(lián)合用藥方案，使患者受益最大，是目前臨床研究的一個(gè)重要方向。

西地那非已經(jīng)美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于肺動(dòng)脈高壓的治療，與前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑相比，使用方便，費(fèi)用更低，可有效降低肺動(dòng)脈壓、提高患者運(yùn)動(dòng)耐力、緩解病情［8］。辛伐他汀是目前臨床效果較好的調(diào)脂藥物，可有效降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并可通過增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)目而增加低密度脂蛋白的攝取和分解代謝。研究顯示，在安全劑量范圍內(nèi)辛伐他汀是降低低密度脂蛋白最有效的他汀類藥物，且能有效抑制心臟和動(dòng)脈血管的組織重構(gòu)，減輕粥樣斑內(nèi)的炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮和調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，改善心肌功能［9］。因此，西地那非、辛伐他汀聯(lián)用于肺動(dòng)脈高壓老年患者有較好的協(xié)同作用，前者可有效控制肺動(dòng)脈壓，后者可抑制心血管的組織重構(gòu)，保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮和改善心肌功能，這對(duì)COPD肺動(dòng)脈高壓患者嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)異常以及由此導(dǎo)致的不良結(jié)局有重要改善作用。

本研究結(jié)果顯示，研究組在常規(guī)處理的基礎(chǔ)上加用西地那非、辛伐他汀后，患者SPAP和RVD明顯下降且優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），表明兩者聯(lián)用可有效降低肺動(dòng)脈壓力，抑制右心室重構(gòu)，一定程度上抑制了肺動(dòng)脈高壓引起的心功能損害，也間接促進(jìn)了肺功能的改善。此外，肺動(dòng)脈高壓可激活神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制，使心肌細(xì)胞釋放NT-proBNP，其表達(dá)水平與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［10］，因此可作為藥物療效的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)。CRP是反映心血管系統(tǒng)損傷的重要血清標(biāo)志物，且能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素-1，后者是目前所知最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)和強(qiáng)大的有絲分裂原，可影響肺血管重塑和收縮，因此也可作為療效評(píng)價(jià)的有效指標(biāo)［11］。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CRP及NT-proBNP水平均明顯降低，且研究組降低更明顯（P＜0.05），表明兩藥合用對(duì)病情的改善作用較強(qiáng)。

綜上所述，西地那非聯(lián)合辛伐他汀治療COPD肺動(dòng)脈高壓效果較好，能有效改善患者心肺功能，促進(jìn)預(yù)后改善，值得進(jìn)一步研究。

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