徐升，張桂銘，丁雪梅，馬曉誠(chéng)，柴東岳，孫立江

（1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 泌尿外科； 2 手術(shù)室）

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中位居第9位［1］，在中國(guó)人群中，膀胱癌發(fā)病率分別位于男性的第7位和女性的第10位以后，且近年來(lái)的發(fā)病率有增加趨勢(shì)。膀胱癌的病因尚未完全清楚，除遺傳因素外，目前較為明確的致病因素是吸煙和長(zhǎng)期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品［2］。隨著人口老齡化的進(jìn)展和生活方式的改變，糖尿病已然成為世界性的健康問(wèn)題。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，糖尿病是某些惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，例如結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、乳癌等和腎癌［3－5］。但關(guān)于糖尿病和膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究結(jié)論并不一致［6－8］，且在中國(guó)人群中鮮有研究［9］。本文采用回顧性病例－對(duì)照研究的方法，探討糖尿病和膀胱癌之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集我科2011年6月—2014年3月收治、經(jīng)術(shù)后病理診斷為膀胱癌的新發(fā)病人972例，排除病理診斷為非尿路上皮癌、有其他腫瘤史者。按照年齡和性別匹配的方式，收集同期在我院健康查體中心體檢的1 098例無(wú)腫瘤史的健康體檢人群作為對(duì)照組。

1.2 研究方法

分析研究對(duì)象的臨床資料，統(tǒng)計(jì)年齡、性別、身高、體質(zhì)量、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史以及膀胱癌病理分期與分級(jí)等數(shù)據(jù)。

1.3 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病的診斷采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥6.1mmol／L，或糖負(fù)荷2h血糖≥7.8mmol／L，L或有糖尿病史。血壓水平分級(jí)采用《中國(guó)高血壓防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)，以收縮壓≥18.66kPa和（或）舒張壓≥11.99kPa和（或）服用降壓藥為高血壓。采用2003年《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》的標(biāo)準(zhǔn)，以體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥24kg／m2定義為體質(zhì)量超標(biāo)。糖尿病病史：本次病理診斷前已知有糖尿病，或入院檢查空腹血糖≥6.1mmol／L，或糖負(fù)荷2h血糖≥7.8mmol／L。高血壓史：本次病理診斷前已知有高血壓，或收縮壓≥18.66kPa和（或）舒張壓≥11.99kPa和（或）服用降壓藥物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，數(shù)據(jù)間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用非條件Logistic回歸模型分析膀胱癌與各種影響因素的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組研究對(duì)象的臨床特征比較

病例組病人年齡為19～96歲，平均（62.54±12.61）歲；對(duì)照組22～91歲，平均（61.54±12.85）歲。兩組年齡、性別、體質(zhì)量超標(biāo)、飲酒、高血壓比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），病例組吸煙及糖尿病的比例明顯高于對(duì)照組（χ2＝7.963、7.036，P＜0.05）。見(jiàn)表1。膀胱癌病人病理分期：Ta期567例，T1期220例，T2期98例，T3期57例，T4期16例，Tis期14例，Papilloma期60例；病理分級(jí)：低度惡性乳頭狀尿路上皮乳頭狀瘤（LGMPUP）19例，低級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌（LGPUC）421例，高級(jí)別乳頭狀尿路上皮癌（HGPUC）472例。

表1 兩組研究對(duì)象臨床特征比較（例（χ／%））

2.2 膀胱癌與各種影響因素的相關(guān)性

單因素回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病與膀胱癌之間存在著顯著的相關(guān)性（原始OR＝1.339，95%CI＝1.079～1.662，P＜0.01）。在調(diào)整了年齡、吸煙、性別、BMI、高血壓等混雜因素后，糖尿病仍與膀胱癌發(fā)病密切相關(guān)（調(diào)整OR＝1.767，95%CI＝1.308～2.386，P＜0.01）。

進(jìn)一步按照腫瘤進(jìn)展和性別對(duì)結(jié)果進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示，在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌病人中，糖尿病與膀胱癌顯著相關(guān)（原始OR＝1.333，95%CI＝1.062～1.672；調(diào) 整后的 OR＝1.337，95%CI＝1.064～1.679）；而在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌病人中，糖尿病與膀胱癌之間無(wú)相關(guān)性（原始OR＝1.368，95%CI＝0.927～2.019；而調(diào)整后的OR＝1.425，95%CI＝0.963～2.110）。在女性病人中，糖尿病與膀胱癌發(fā)病密切相關(guān)，差異有顯著性（原始OR＝2.187，95%CI＝1.280～3.736；調(diào)整后OR＝2.140，95%CI＝1.249～3.667），但在男性病人中，兩者無(wú)相關(guān)性（原始OR＝1.213，95%CI＝0.957～1.537；調(diào)整后OR＝1.225，95%CI＝0.966～1.555）。

3 討 論

目前，大量的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，糖尿病是乳癌、肝癌和結(jié)腸直腸癌等惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素［5］，但關(guān)于糖尿病與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究較少且結(jié)果存在爭(zhēng)議。KRAVCHICK等［6］進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，糖尿病與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可能是致病危險(xiǎn)因素之一。MACKENZIE等［7］研究結(jié)果也支持糖尿病與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，且認(rèn)為口服降糖藥和有較長(zhǎng)糖尿病病史病人膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更大。然而NEWTON等［8］通過(guò)一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究認(rèn)為，糖尿病與總的膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但在有較長(zhǎng)糖尿病病史和胰島素使用或者存在與嚴(yán)重的糖尿病相關(guān)的混雜因素的情況下，糖尿病與肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的發(fā)病相關(guān)。TSENG［10］的多因素分析研究結(jié)果顯示，中國(guó)臺(tái)灣糖尿病病人患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)更高。本文單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病與膀胱癌之間存在顯著相關(guān)性；但是分層分析顯示，這種相關(guān)性僅在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。潘麒等［9］研究顯示，糖尿病是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌病人無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不同研究結(jié)果間差異可能由多種原因造成，比如樣本量的差異、地域或者種族的差異、研究設(shè)計(jì)的不同、入選標(biāo)準(zhǔn)的不同以及是否排除混雜因素等。因此，糖尿病與膀胱癌的關(guān)系還需要大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

COUGHLIN等［11］研究顯示，糖尿病是男性膀胱癌獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。WOOLCOTT等［12］則認(rèn)為，糖尿病可引起男性和女性膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)升高，但只是在女性病人中膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)更高。LAI等［13］研究顯示，糖尿病僅在女性病人中與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。男性中膀胱癌的發(fā)病率高于女性，但是女性病人預(yù)后較男性差，其機(jī)制尚不明確，可能與胰島素抵抗和性激素受體有關(guān)。雌激素受體β和雄激素受體在尿路上皮癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用，這兩種受體的表達(dá)和活性的改變可能影響膀胱癌的進(jìn)程。而胰島素抵抗的病人肝臟合成的性激素受體水平下降，可能影響了激素及其受體在腫瘤中的作用，進(jìn)而影響膀胱腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

糖尿病病人由于胰島素分泌缺陷或（和）胰島素作用缺陷，表現(xiàn)為高糖血癥，長(zhǎng)期的高糖血癥對(duì)正常器官產(chǎn)生慢性刺激，造成代謝異常和氧化損傷，從而引起腫瘤的發(fā)病。高糖血癥還可為惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝提供能量。高糖血癥可增加尿路感染的發(fā)生，而尿路感染又能引發(fā)膀胱癌。此外，糖尿病病人體內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）表達(dá)升高。一項(xiàng)流行病學(xué)研究認(rèn)為，IGF－1在循環(huán)系統(tǒng)中的水平與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［14］，IGF－1在膀胱癌中表達(dá)升高［14］。這種內(nèi)環(huán)境的改變可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、抗凋亡及誘導(dǎo)基因突變，從而影響膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，糖尿病與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌及女性膀胱癌之間存在顯著的相關(guān)性。但本文研究也存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性橫斷面研究，并未對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，因此還不能在糖尿病和膀胱癌間建立因果聯(lián)系；其次，本文未對(duì)兩組人群的藥物應(yīng)用史進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，未排除吡格列酮等藥物因素對(duì)結(jié)果的影響；最后，本文研究對(duì)象僅局限于膠東半島，氣候、飲食及生活習(xí)慣的不同均可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)上述研究結(jié)果。

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