摘要：轉(zhuǎn)錄因子P53作為一種抑癌基因，可誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞分化以及 DNA 修復(fù)。但 P53 突變體可能會(huì)使野生型 P53 基因的抑癌功能失活，甚至發(fā)揮癌基因的功能。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)P53基因結(jié)構(gòu)及功能、與腫瘤發(fā)生的關(guān)系、腫瘤治療尤其在鼻咽癌應(yīng)用方面有很多新認(rèn)識(shí)，因此就P53基因結(jié)構(gòu)及功能、與腫瘤發(fā)生的關(guān)系、腫瘤治療及在鼻咽癌應(yīng)用方面的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：P53基因；腫瘤；鼻咽癌

鼻咽癌（NPC）是我國(guó)高發(fā)腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中占首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)：我國(guó)南方某些地區(qū)NPC的發(fā)病率高達(dá)33/10萬(wàn)（ 男）， 15.60/10萬(wàn)（女）[4]。鼻咽癌98%屬低分化鱗癌，首選放射治療，治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。本文就近年來(lái)P53基因在鼻咽癌治療中的研究進(jìn)展做一綜述，以利于更好的解決鼻咽癌這一臨床頑癥。

1 P53基因的結(jié)構(gòu)及功能

P53基因（AB118156）系屬腫瘤抑制基因家族，是與人類(lèi)腫瘤相關(guān)性最高，也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)基因之一。其位于染色體17p13.1，全長(zhǎng)16～20 kb，含有11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子。P53蛋白 N-端為酸性區(qū)，C-端為堿性區(qū)[11]。Toledo 等研究表明 P53 基因蛋白還含有四聚體結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)活化后 P53 四聚體的形成[1]。

P53基因編碼一種分子量為53000的磷酸化蛋白質(zhì)，所以稱(chēng)為P53基因。P53基因突變可增加正常細(xì)胞對(duì)突變劑的敏感性，結(jié)果導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變概率增加，使腫瘤的發(fā)病率增加。P53基因結(jié)構(gòu)和功能改變與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[4]。P53基因分為突變型和野生型兩類(lèi)。野生型P53是腫瘤抑制基因，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖。突變型 P53基因可抑制細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞增殖，對(duì)野生型 P53基因有拮抗作用[11]。

2 P53與腫瘤發(fā)生

研究表明：絕大多數(shù)的腫瘤當(dāng)中都發(fā)生了P53信號(hào)通路的失活， 在所有惡性腫瘤中， P53 基因的突變率超過(guò)50%[10]，而且突變位點(diǎn)多位于 DNA 結(jié)合區(qū)。

最新的研究發(fā)現(xiàn)某些突變形式的 P53 蛋白能夠在腫瘤細(xì)胞的核內(nèi)積累， 形成更穩(wěn)定的四聚體。研究發(fā)現(xiàn)， MDM2 作為P53 最主要的負(fù)調(diào)控因子， 它的轉(zhuǎn)錄表達(dá)處于 P53 的控制之下。突變 P53 不能有效激活 MDM2 表達(dá)， 使P53 失去了 MDM2 的負(fù)調(diào)控， 從而導(dǎo)致了突變 P53在腫瘤細(xì)胞的核內(nèi)積累[13]。

3 P53與腫瘤的治療

3.1 P53凋亡刺激蛋白2（apoptosis stimulating protein 2 of P53，ASPP2）是P53結(jié)合蛋白家族促凋亡成員，ASPP2的C端和 P53結(jié)合后增加 P53引起的基因轉(zhuǎn)錄和促凋亡功能。在人類(lèi)腫瘤中，ASPP2表達(dá)常受抑制，小鼠動(dòng)物模型顯示，ASPP2等位基因具有明顯的腫瘤抑制作用，說(shuō)明ASPP2 具有抑制腫瘤發(fā)生的作用[9]。

3.2 P53基因突變是人類(lèi)腫瘤中發(fā)現(xiàn)的最普遍的基因異常之一。研究顯示：人類(lèi) 50%以上的腫瘤與P53基因突變有著密切的關(guān)系[10]。TP53 突變?cè)谀[瘤發(fā)生中是非常常見(jiàn)的， 不同位點(diǎn)的點(diǎn)突變產(chǎn)生了多種形式的突變 P53 蛋白[13]。P53 突變和 P53 失活都將使 P53 失去腫瘤抑制功能， 而且突變 P53 還具有了獲得性功能（GOF）， 對(duì)腫瘤發(fā)展有促進(jìn)作用。因此在腫瘤細(xì)胞中重新激活野生型 P53 和使突變 P53 恢復(fù)野生型 P53功能將是未來(lái)腫瘤治療中的一個(gè)重要方向[12]。

3.3 Teodoro等研究者提出，P53 可激發(fā)一個(gè)阻止腫瘤新血管生成酶的產(chǎn)生，通過(guò)增加該酶的表達(dá)或是用基因治療輸入該酶后，小鼠的腫瘤生長(zhǎng)變慢[2]。Teodoro 等還研究認(rèn)為 P53 基因阻止腫瘤血管生成機(jī)制至少有3種途徑：①通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子的形成；②通過(guò)抑制血管生成前因子的合成，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維生長(zhǎng)因子等；③通過(guò)增加內(nèi)源性血管再生抑制因子的量或激活一些抑制血管再生的酶[3]。研究表明：用腺病毒介導(dǎo)的P53基因治療肺癌及其他腫瘤以增加P53表達(dá)，可明顯抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[14]。

4 P53與鼻咽癌治療

4.1由于腫瘤位置深在、隱蔽，無(wú)法外科大塊切除，因此放射治療是鼻咽癌的首選治療方 案[5]。臨床上常見(jiàn)同期別鼻咽癌患者采用相同的放射治療技術(shù)、相同的放射治療劑量，仍有20%～40%出現(xiàn)照射野內(nèi)復(fù)發(fā)，其主要原因考慮與腫瘤內(nèi)在放射敏感性相關(guān)[15]。研究表明：Bcl-2、Ki-67、EGFR與鼻咽癌放射敏感性有一定相關(guān)性，可做為預(yù)測(cè)鼻咽癌放療效果的重要指標(biāo)，而P53則不能預(yù)測(cè)放療敏感性[5]。

4.2中、晚期鼻咽癌復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差，故應(yīng)采用多種手段聯(lián)合治療的策略。重組人P53腺病毒制品應(yīng)用較多。①腺病毒介導(dǎo)的人野生型P53基因能明顯抑制鼻咽癌CNE細(xì)胞生長(zhǎng)。認(rèn)為其可作為鼻咽癌治療的一種選擇方案[7]。②D2-40是一種小分子勃液樣跨膜糖蛋白，主要表達(dá)在淋巴管內(nèi)皮上，而在血管內(nèi)皮上不表達(dá)，廣泛地用作淋巴內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴管生成的特異性標(biāo)志物。我們通過(guò)免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)rAd-P53瘤內(nèi)注射后鼻咽癌原發(fā)灶組織中D2-40蛋白表達(dá)較治療前明顯增加， 所以rAd-P53可能通過(guò)某種機(jī)制抑制鼻咽癌組織內(nèi)淋巴管生成，從而抑制鼻咽癌的淋巴道轉(zhuǎn)移途徑[8]。③導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的rAd-P53基因與放化療一樣有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，而且與放化療具有協(xié)同治療作用，且rAd-P53瘤內(nèi)注射聯(lián)合同步放化療治療中晚期鼻咽癌患者可獲得更好的腫瘤完全緩解率[17]。④通過(guò)瘤體內(nèi)注射rAd-P53可以提升瘤體內(nèi)功能性P53的表達(dá)，并且可以進(jìn)一步導(dǎo)致瘤體內(nèi)P21蛋白的表達(dá)，這也可能是其治療鼻咽癌的作用機(jī)制之一[16]。⑤rAd-P53瘤內(nèi)注射后P53蛋白和P21WAF1蛋白陽(yáng)性表達(dá)在抑制鼻咽癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移進(jìn)程中起著重要作用。P21WAF1蛋白的表達(dá)是影響鼻咽癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而P53蛋白可通過(guò)調(diào)節(jié)P21WAF1蛋白的表達(dá)間接影響患者的預(yù)后，兩者對(duì)患者的預(yù)后判斷有一定的指導(dǎo)意義[6]。

5結(jié)論

P53 基因在細(xì)胞周期中的重要作用已經(jīng)成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，有著重要臨床意義?；蛑委熓轻槍?duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的治療手段，它為腫瘤治療開(kāi)拓光明前景。P53 基因藥物必將成為一種有效的腫瘤治療手段并在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。而P53基因治療在鼻咽癌中的應(yīng)用已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但是劑量、時(shí)間等問(wèn)題還需要我們繼續(xù)研究。

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編輯/肖慧