摘要：目的 觀察分析利妥昔單抗治療重型持續(xù)性免疫性血小板減少癥的遠(yuǎn)期臨床療效。方法 回顧性分析我科2009年～2013年在我科二線應(yīng)用利妥昔單抗治療的免疫性血小板減少癥的患者24例，分析其完全緩解率、部分緩解率、無效率、有效時間，緩解持續(xù)時間、復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時間，副作用，并與既往報(bào)道的脾切除療效、安全性對比。結(jié)果 兩組臨床療效及復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 利妥昔單抗治療重型持續(xù)性免疫性血小板減少癥與脾切療效相似，早期應(yīng)用可能取得更好的效果，但均可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，部分可致命，應(yīng)用時應(yīng)謹(jǐn)慎。

關(guān)鍵詞：利妥昔單抗；免疫性血小板減少癥；不良反應(yīng)

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性免疫異常性疾病，以特發(fā)的血小板減少為特征，其診斷必須排除其他相關(guān)的血小板減少，在治療上以糖皮質(zhì)激素為首選，其可使約50%的患者病情改善，激素?zé)o效患者采用脾切除后其完全反應(yīng)率60～80%，但仍有約20%的患者復(fù)發(fā)[1]。而對于不愿行脾切除或因高危并發(fā)癥不能行脾切除的患者，二線治療措施包括應(yīng)用丙種球蛋白、長春新堿、硫唑嘌呤、達(dá)那唑、環(huán)孢素A、利妥昔單抗、白細(xì)胞介素-11、血小板生成素等?；仡櫺苑治鑫铱?009年1月～2013年3月應(yīng)用利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥的患者24例，分析其完全緩解率、部分緩解率、無效率、有效時間，緩解持續(xù)時間、復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時間，副作用，并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，與既往報(bào)道的脾切除療效、安全性對比，結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 2009年1月～2013年3月在我科住院二線應(yīng)用利妥昔單抗治療的ITP24例觀察超過1年，其中男4例，女20例，年齡17～53歲， 平均年齡36.08歲。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合以下有關(guān)ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①至少2次實(shí)驗(yàn)室檢查血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。②脾臟一般不增大。③骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)量增多或正常、有成熟障礙。④必須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥，如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少、同種免疫性血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常[再生障礙性貧血（AA）和骨髓增生異常綜合征（MDS）]、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進(jìn)、血小板消耗性減少、妊娠血小板減少、感染等所致的繼發(fā)性血小板減少、假性血小板減少以及先天性血小板減少等。疾病的分期標(biāo)準(zhǔn)：①新診斷的ITP：確診后3個月以內(nèi)的ITP患者。②持續(xù)性ITP：確診后3～12個月血小板持續(xù)減少的ITP患者，包括沒有自發(fā)緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者。③慢性ITP：血小板減少持續(xù)超過12個月的ITP患者。④重癥ITP：PLT<10×109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血而需要加用其他升高血小板藥物或增加現(xiàn)有治療藥物剎量[2]。

1.3方法 患者初始治療均按1mg/kg體重給予甲潑尼龍，血小板低于10×109/l，或有明顯的出血癥狀的患者，給予激素治療的同時輸注血小板，血小板持續(xù)3d無改善建議加用靜注丙種球蛋白。美羅華的應(yīng)用適應(yīng)癥，激素至少應(yīng)用4w血小板<30×109，激素減量過程中血小板降至<30×109/l，利妥昔單抗（美羅華，羅氏公司生產(chǎn)）100mg，qw，靜脈滴注2h，連續(xù)使用4w，使用美羅華前均給予異丙嗪25mg、地塞米松5mg預(yù)防過敏治療，治療后根據(jù)病情復(fù)查血常規(guī)，最少每2w復(fù)查血常規(guī)，3個月后最少每3個月隨訪1次。

1.4觀察指標(biāo) 美羅華靜注時監(jiān)測患者生命體征，治療期間觀察患者的出血情況及藥物的不良反應(yīng)，治療中每2w查肝腎功能、電解質(zhì)、隔日復(fù)查血常規(guī)。分析利妥昔單抗治療后1個月、3個月、6個月、1年、3年的血小板反應(yīng)，并分析其相關(guān)性。

1.5療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①完全反應(yīng)（CR）：治療后PLT≥100×109/L、無出血癥狀。②有效（R）：治療后PLT>30×109/L、至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍、無出血癥狀。③無效（NR）：治療后PLT<30×109/L者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血癥狀。在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測2次，其間至少間隔7d。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本組研究中各組患者治療期間所獲得的各項(xiàng)數(shù)據(jù)資料采用SPSS 20.O統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析、處理，計(jì)數(shù)資料采用（n，%）表示，與Jae Joon Han et al 2010脾切除比較采用Fish精確檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為：α=0.05，以p<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并嘗試行各有關(guān)變量間的相關(guān)分析。

2結(jié)果

2.1臨床療效 依據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)24例患者：①新診斷的ITP1例。②持續(xù)性ITP6例。③慢性ITP16例。入院時20例達(dá)重癥ITP標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用利妥昔單抗4次后，其中18例患者1個月復(fù)查達(dá)CR后，完全緩解率75%，14例一直維持CR狀態(tài)觀察1～3年余，無復(fù)發(fā)。2例自1個月復(fù)查達(dá)CR，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率11.11%，1例自1個月復(fù)查達(dá)CR后持續(xù)緩解11個月復(fù)發(fā)，再次利妥昔單抗治療完全緩解；1例自1個月復(fù)查達(dá)CR后持續(xù)緩解，32月復(fù)發(fā)，再次給予利妥昔單抗治療無效。1年累計(jì)復(fù)發(fā)率16.67%，3年累計(jì)復(fù)發(fā)率22.22%，1例患者對治療一直無反應(yīng)，轉(zhuǎn)其他治療，5例1個月復(fù)查達(dá)部分反應(yīng)，加用其他免疫抑制劑，觀察1年余病情尚平穩(wěn)。

2.2不良反應(yīng) 1例31歲持續(xù)性ITP男性患者初次利妥昔單抗完全緩解持續(xù)1年復(fù)發(fā)，再次利妥昔單抗治療第三次用藥時達(dá)完全緩解，患者出現(xiàn)胸悶、胸痛，我院確診為急性心肌梗死，冠脈放置支架治療，1例46歲持續(xù)性ITP男性患者合并糖尿病治療有效后10d出現(xiàn)腹痛、便血，行剖腹探查，診斷為腸系膜血管阻塞，1例慢性ITP患者女性治療第三次用藥時出現(xiàn)胸悶、喘憋，激素、二羥丙茶堿治療后好轉(zhuǎn)。

3討論

ITP是一種獲得性自身免疫性疾病，在成人一線治療是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，病情緩解后糖皮質(zhì)激素逐漸減量，大約有50%的患者6個月內(nèi)復(fù)發(fā)[3]，那些對首次或二次糖皮質(zhì)激素治療不敏感可考慮靜脈免疫球蛋白治療，或者考慮脾切以便長期控制的可能。脾切是成人ITP標(biāo)準(zhǔn)的二線治療，它可以使65～70%的患者完全緩解[4]。但是脾切有約1%的手術(shù)死亡率，還有一生隨時間延長增加的機(jī)會性感染幾率[5]，同時脾切仍有接近30%復(fù)發(fā)幾率[6]，因此很多患者拒絕脾切。

我們分析我科2009年1月～2013年3月利妥昔單抗治療的免疫性血小板減少癥的患者24例，6個月總體完全緩解率75%，有效率91.67%，與Garcia-Chavez et al，2007[7]完全緩解率28%，有效率56%，及Pasa et al，2009完全緩解率12%，有效率59%比較，觀察的緩解率，有效率高，仔細(xì)分析我們的病例，與后兩組比較，患者年齡總體年輕，發(fā)病后較早的應(yīng)用利妥昔單抗治療，本組患者應(yīng)用利妥昔單抗距離發(fā)病時間短，主要的是持續(xù)性ITP與慢性ITP患者，提示早期應(yīng)用利妥昔單抗可提高有效率，完全緩解率。本組利妥昔單抗治療ITP療效與Jae Joon Han et al 2010脾切除有效率84%比較有相似的有效率，23例患者6個月累計(jì)復(fù)發(fā)率11.11%，1年累計(jì)復(fù)發(fā)率16.67%，3年累計(jì)復(fù)發(fā)率22.22%與Jae Joon Han et al 2010脾切除比較5年復(fù)發(fā)率35%，亦有相似，與顯示利妥昔單抗治療ITP復(fù)發(fā)率有隨時間延長有逐漸下降的趨勢，提示利妥昔單抗可部分治愈ITP。并且部分患者再次應(yīng)用仍舊有效。

同時我們觀察到利妥昔單抗治療ITP中，3例患者出現(xiàn)出現(xiàn)了并發(fā)癥，其中兩例血栓性并發(fā)癥，1例心肌梗死、1例腸系膜血管栓塞，嚴(yán)重的影響了患者的器官功能，發(fā)生率達(dá)13.04%人，因此提示ITP治療可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，應(yīng)用中應(yīng)積極觀察，預(yù)防。與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的利妥昔單抗治療的不良反應(yīng)輕微，提示利妥昔單抗治療ITP仍需大量的病例積累。利妥昔單抗長期對免疫的影響，對腫瘤發(fā)生的影響仍不明確，我們?nèi)狈孜魡慰怪委煂α馨图?xì)胞各亞群的影響、對免疫球蛋白的影響，我們4年的觀察未見嚴(yán)重的感染、腫瘤的發(fā)生，考慮小劑量的利妥昔單抗治療，可能對抗感染免疫、腫瘤免疫影響較小。

與文獻(xiàn)報(bào)道的利妥昔單抗治療ITP存在早期和晚期2種不同的反應(yīng)模式，早期反應(yīng)是血小板在利妥昔單抗第1次或第2次輸注后快速增加，而血小板的持續(xù)增加并達(dá)到峰值在第6～10w即為晚期反應(yīng)。本組病例因早期多種治療方法的存在，未能證實(shí)以上結(jié)論，但部分患者反應(yīng)遲緩，治療后甚至6個月才逐漸改善，可能與晚期反應(yīng)有關(guān)，提示利妥昔單抗治療ITP存在多種作用機(jī)制。

總之利妥昔單抗治療ITP取得了較好的效果，隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，可能逐漸代替脾切成為二線或一線治療方案，但利妥昔單抗治療ITP的并發(fā)癥仍應(yīng)繼續(xù)觀察，我們觀察到明顯的并發(fā)癥，提示應(yīng)用應(yīng)慎重。

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