1近幾年來國內外研究現(xiàn)狀、發(fā)展動態(tài)

垂體瘤是顱內常見病之一，約占顱內腫瘤的10%～15%[1]。其中25%～30%是催乳素瘤。隨著分子病理學的發(fā)展及分子生物學進一步研究，發(fā)現(xiàn)PTTG（垂體瘤轉化基因）和VEGF（血管內皮生長因子）在垂體瘤的發(fā)生、發(fā)展、血管形成及侵襲行為起重要作用。溴隱亭是長效的多巴胺類似物，能夠有效地減少泌乳素的合成和分泌，經(jīng)過20～30年的臨床應用，已經(jīng)證明這一藥物治療垂體泌乳索瘤是安全有效的。溴隱亭對80%～90%垂體催乳素腺瘤的高泌乳素血癥有效并可縮小腫瘤，大多數(shù)作用迅速，常在數(shù)周內就可發(fā)現(xiàn)泌乳素下降和腫瘤明顯縮小，而有些需數(shù)月或數(shù)年[2]。Biswas等[3]報道長期服用溴隱亭治療泌乳素微腺瘤后，撤藥后，有36%患者未見腫瘤復發(fā)。有研究表明，PTTG的癥狀只是在垂體瘤而不是正常的垂體組織上進行表達，垂體瘤中mRNA的水平會出現(xiàn)明顯的上升。其中表現(xiàn)為分泌型的腺瘤伴侵襲性生長者（分別是Ⅲ級和Ⅳ級）PTTG的表達水平都要比非侵襲性生長者（分別為I級和Ⅱ級）要高，這中水平的表達能應用于功能性垂體瘤的侵襲性生長標記，PTTG mRNA表達的水平與功能性腺瘤的級別或腫瘤侵襲度一致[4]。因此PTTG被認為是垂體腫瘤過表達的癌基因。同時腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移依賴于新生血管提供大量的營養(yǎng)物質與生長因子，其中VEGF是重要的血管形成因子，VEGF在很多生理和病理狀態(tài)下促進血管生成?，F(xiàn)綜述PTTG及VEGF在垂體瘤研究中的現(xiàn)狀和進展。

1.1 PTTG的結構與生物學特性 PTTG是1997年Pei等[5]為了證明垂體腫瘤細胞中mRNA有差異性表達，利用差異性顯示PCR、Northern blot、DNA測序等分子生物學技術，首次從大鼠GH4垂體瘤組織中分出一個396bp的DNA片段。hPTTG至少含有3個成員的基因家族，hPTTGl基因位于5號染色體長臂5q33，含有5個外顯子和4個內含子，其中5q區(qū)同多種復發(fā)性腫瘤出現(xiàn)異常有著緊密的關系。Prezant等還發(fā)現(xiàn)了hPTTG2，無內含子，與hPTTG1 cDNA有94%的同源性，其開放閱讀框序列的91%同源，二者同時在正常垂體與垂體瘤內部得到表達，不過在腫瘤中的表現(xiàn)形式主要為hPTTGl的表達增高[6]。

通過各種研究我們發(fā)現(xiàn)PTTG除了在垂體瘤細胞中有所表達，還能表達在含高增殖性活性細胞的正常組織中[7]。這類組織包括胚胎肝、睪丸、胸腺等。在結腸、肝臟、卵巢、胰腺、垂體、大腦、腎臟、末梢血白細胞等位置，PTTG只有弱表達，但在腫瘤細胞（包括垂體腫瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、白血病、腎癌、結腸癌等）同同類的腫瘤細胞系（包括淋巴細胞系、問充質細胞系、上皮細胞系等位置）PTTG都得到了較高水平的表達[8]。垂體瘤轉化基因作為一種封閉素（securin），到了整個細胞周期的后期，PTTG會被啟動復合物降解，從而釋放分離素，繼而降解黏附素，對等地分開姊妹染色單體，成為兩個子代細胞[9]。國內外研究[10-11]表明：PTTG在侵襲性和非侵襲性垂體瘤中均有較高表達水平，PTTG在各型垂體瘤中均有強烈的致瘤作用，并且與腫瘤的侵襲性相關，PTTG的檢測不僅對垂體瘤形成，而且對垂體瘤侵襲性的判斷具有重要意義。有學者研究在應用雌激素誘導大鼠形成垂體泌乳素腺瘤的動物模型中，發(fā)現(xiàn)PTTG參與調節(jié)雌激素誘導的大鼠垂體腺瘤形成[12]。

1.2 PTTG參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展 腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移依賴于新生血管提供大量的營養(yǎng)物質與生長因子。這些因子包括：VEGF、bFGF、MMPs等，PTTG與這些因子在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及血管形成方面起著重要的作用。McCabe等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PTTG通過上調生長因子受體的表達，刺激成纖維細胞生長因子2（FGF-2）和VEGF的生成，促進垂體腺瘤的生長、侵襲。

1.2.1血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） VEGF又稱血管通透因子，是目前發(fā)現(xiàn)最重要的血管形成因子，其能夠特異性地作用于血管內皮細胞，促進其增殖及誘導新生血管形成，在很多病理及生理狀態(tài)下均能促進血管的生成。在正常組織與垂體腺瘤組織之間存在富含F(xiàn)S細胞的過渡帶。通過VEGF于垂體腺瘤細胞內部表現(xiàn)出來的分泌機理，間接提示了VEGF是來源于瘤細胞[14-15]。王永勝等[16]研究發(fā)現(xiàn)PTTG和VECF在垂體腫瘤中的陽性表達率分別為66.7%和79.2%，PTTG和/或VEGF陽性表達的垂體瘤組織中的MVD（微血管密度）計數(shù)，均顯著高于PTTG和VEGF陰性者，數(shù)據(jù)顯示PTTG的表達與VEGF的表達成明顯正相關，并提出：PTTG、VEGF對腫瘤血管形成的作用，可能是通過PTTG-VEGF調節(jié)旁路途徑促進腫瘤的腫瘤血管形成。

1.2.2 PTTG與bFGF 的關系 bFGF（basic fibroblast growth factor）是在體內的各類組織中都能見到，屬于多肽生長因子，主要作用于中胚層和神經(jīng)外胚層細胞，可以起到促進增殖的作用，促進調節(jié)機體的胚胎發(fā)育、血管形成、創(chuàng)傷修復等細胞過程。大量研究表明 bFGF 在細胞層面能夠促進有絲分裂，并誘導新血管產生。當發(fā)生癌變時，致癌因素刺激bFGF基因表達活性增強，通過自分泌和旁分泌高度表達bFGF和bFGF受體，促進腫瘤血管新生，增加腫瘤組織的血液供應，從而提供了腫瘤細胞增殖所需的氧和營養(yǎng)物質，加速了腫瘤的生長。研究顯示PTTG與bFGF之間具有協(xié)同作用，PTTG的C末端的富含脯氨酸的CH3序列可以激活信號通路，促進bFGF的表達；同時bFGF的表達可反過來也能促進PTTG的表達，雙方互相之間能起到正面的反饋作用，促進產生腫瘤血管[18-19]。Heaney論證人類垂體PTTG是由雌激素及bFGF誘導表達，雌激素在體外能減少PTTG表達，并抑制試驗腫瘤生長。

1.2.3 PTTG與MMPs的關系 MMPs（matrix metalloproteinase）是由一系列蛋白溶解酶家族組成，目前已知有19種，可分為四大類：膠原酶、明膠酶、基質溶解酶和膜類基質金屬蛋白酶。其中MMP-2和MMP-9與中樞系統(tǒng)腫瘤關系最為密切，二者屬于膠原酶Ⅳ，可溶解基底膜的膠原Ⅳ型，參與腫瘤的侵襲和轉移。MMPs在腫瘤侵襲過程中不僅降解細胞外基質，而且對腫瘤新生血管形成起著重要作用。Malik 等[21]發(fā)現(xiàn)PTTG能夠使MMP-2的表達上調，但若在試管中加入MMP-2抗體后PTTG致小鼠甲狀腺腫瘤細胞的侵襲能力則下降，同樣阻斷PTTG的表達后MMP-2的侵襲和血管生成的作用也降低。表明PTTG在腫瘤中侵襲、轉移及血管生成中的作用可能是通過MMP-2發(fā)揮作用，同時也說明PTTG是MMP-2的重要調節(jié)因子[20]。并提出：PTTG→bFGF→MMP-9→腫瘤細胞基底膜屏障突破這一調節(jié)通路是垂體腺瘤侵襲性產生的重要機理之一。

2展望

PTTG及VEGF在垂體腺瘤的形成和侵襲性上存在密切關系。PTTG作為垂體腺瘤形成及侵襲生長的重要指標，在垂體腺瘤的臨床治療中，檢測PTTG的表達情況可了解腫瘤的控制程度及有無復發(fā)可能。VEGF是腫瘤形成和發(fā)展不可缺少的因子，針對腫瘤血管形成這一環(huán)節(jié)，采用新的生物學治療方法，有望達到遏制腫瘤的生長和復發(fā)的目的。

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編輯/張燕