糖尿?。―M）是一組多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。近年來(lái)，其患病率、發(fā)病率均急劇上升，進(jìn)一步的發(fā)生發(fā)展，可導(dǎo)致眼、腎臟、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官的慢性進(jìn)行性病變、功能減退及衰竭。糖尿病腎?。―N）是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，約1/3的糖尿病患者會(huì)發(fā)展為DN[1]。

既往研究認(rèn)為，DN 的主要病理特征是腎小球細(xì)胞外基質(zhì)堆積、系膜增寬、基底膜增厚，腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化及K-W結(jié)節(jié)的形成。然而，這些因素僅能解釋30%～50%的尿蛋白排泄率和腎小球?yàn)V過(guò)率的變化[2]。隨著人們對(duì)腎小球臟層上皮細(xì)胞（足細(xì)胞）的研究認(rèn)識(shí)不斷深入，發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞的損傷參與DN蛋白尿發(fā)生，并認(rèn)為足細(xì)胞是糖尿病蛋白尿發(fā)生與進(jìn)展的中心靶點(diǎn)[3]。

1 足細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能

腎單位是腎臟基本的結(jié)構(gòu)和功能單位，由腎小球和腎小管兩部分構(gòu)成。腎小球毛細(xì)血管壁為濾過(guò)膜，由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基膜GBM和臟層上皮細(xì)胞（即足細(xì)胞）構(gòu)成。

足細(xì)胞為附著于GBM外側(cè)高度分化的細(xì)胞， 它自胞體伸出幾支大的初級(jí)突起，繼而分出許多指狀次級(jí)突起，伸向GBM， 即為足突。相鄰的足突間為20～30nm寬的裂孔，并通過(guò)滲透性的裂孔隔膜相連，裂孔隔膜的完整性是決定腎小球?yàn)V過(guò)屏障通透性的關(guān)鍵， 而裂孔隔膜上的裂孔膜蛋白與蛋白尿的發(fā)生密切相關(guān)。

2 DN中足細(xì)胞損傷的可能機(jī)制

DN的發(fā)生和進(jìn)展有眾多危險(xiǎn)因素， 包括遺傳因素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)） 活性增強(qiáng)、血糖控制不良、血壓控制不良、吸煙、脂質(zhì)異常等。

2.1高血糖 高血糖可造成足細(xì)胞損傷，可使足細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多TGF-β，進(jìn)而通過(guò)p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）使足細(xì)胞凋亡增加、數(shù)量下降。Steffes等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)， 體外高濃度葡萄糖可使Zucker糖尿病肥胖大鼠的足細(xì)胞肥大、變性[4]。

2.2脂代謝紊亂 糖尿病患者除主要表現(xiàn)糖代謝紊亂外，常伴隨著脂代謝紊亂。2型糖尿病早期的血脂異常以甘油三酯（TG ）、低密度脂蛋白（LDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低為主要的特征。損傷機(jī)制可能如下：①沉積于腎小球，滲入腎小球的單核/巨噬細(xì)胞，其吞噬脂質(zhì)增加，形成泡沫細(xì)胞，加重腎小球的硬化；②腎內(nèi)脂酸結(jié)構(gòu)改變，腎內(nèi)縮血管活性物質(zhì)釋放增加，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓升高；③高脂血癥降低纖溶活性，發(fā)生腎小球毛細(xì)血管的血栓栓塞；④血液黏滯度增加，使紅胞聚集性增強(qiáng)，血流減慢，腎臟血流減少[5-8]。

2.3氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機(jī)體在受到各種有害刺激時(shí)，機(jī)體高活性分子如活性樣簇（ROS） 產(chǎn)生過(guò)多，超出體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的清除能力，使氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷。Susztak等通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高糖狀態(tài)下， 細(xì)胞內(nèi)活性氧簇增加， 通過(guò)還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶和線粒體途徑導(dǎo)致促分裂原活化蛋白激酶p38（p38MAPK信號(hào)途徑）和caspase-3激活， 從而引起足細(xì)胞凋亡、白蛋白排泄增多和腎小球基質(zhì)增多[9]。ROS還可激活足細(xì)胞上的NADPH氧化酶產(chǎn)生更多的ROS，從而形成惡性循環(huán)。NADPH氧化酶4（Nox4）是糖尿病早期腎臟ROS的重要來(lái)源，激活A(yù)kt/PKB及ERK1/2兩條信號(hào)通路，源自Nox4的ROS介導(dǎo)腎臟肥大及纖維結(jié)合蛋白生成增加[10]。

2.4炎癥反應(yīng) 各種炎性細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子等明顯增多，可促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化和激活單核細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子， 加重炎癥過(guò)程和腎臟損傷。腎臟單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）在生理?xiàng)l件下呈低水平表達(dá)， MCP-1可通過(guò)TGF-β1和細(xì)胞核調(diào)節(jié)因子-JB （NF-JB） 途徑促進(jìn)腎小球纖維化， 導(dǎo)致腎臟病變。糖尿病模型中MCP-1在腎小球中高達(dá)，MCP-1的缺失可減輕蛋白尿及抑制nephrin表達(dá)下調(diào)。

2.5 ANGⅡ AngⅡ活性增強(qiáng)是DN的病因之一。AngⅡ不僅能夠影響腎小球血流動(dòng)力學(xué)，而且對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)屏障亦有直接損傷作用。血管緊張素Ⅱ的增加可以使腎小球內(nèi)毛細(xì)血管襻壓力增加，拉伸腎小球內(nèi)剩余足細(xì)胞，足細(xì)胞對(duì)牽拉的反應(yīng)是增生能力下降。Yoo等在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 在高糖環(huán)境下的足細(xì)胞AngⅡ表達(dá)增多，是由于底物血管緊張素原增多所致， 而適應(yīng)性的AngⅡ受體1（AT1）增多又可進(jìn)一步增強(qiáng)AngⅡ活性[11]。

2.6糖基化終末產(chǎn)物的生成 糖基化終末產(chǎn)物（AGEs） 是高糖狀態(tài)下葡萄糖與蛋白質(zhì)、脂類和核酸發(fā)生一系列非酶性生化反應(yīng)的產(chǎn)物。AGE受體（RAGE）在糖尿病小鼠的足細(xì)胞中高表達(dá)。由于腎臟是起著清除AGEs的作用，故AGEs聚集時(shí)首先損害腎臟。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在患有糖尿病的動(dòng)物腎臟中可以發(fā)現(xiàn)AGEs明顯增多，并且可見(jiàn)腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增寬、腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化等DN典型病理改變。

3 展望

綜上所述，足細(xì)胞具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能，其損傷是糖尿病發(fā)生及發(fā)展的重要因素，特別是在DN的早期。已發(fā)現(xiàn)多種因素可通過(guò)不同途徑引起足細(xì)胞損傷，導(dǎo)致DN的發(fā)生及進(jìn)展。對(duì)致?lián)p傷因素的研究給臨床治療DN提供了新的思路，深入的研究足細(xì)胞損傷有望為DN 患者的病理生理機(jī)制研究和早期防治帶來(lái)新發(fā)展。

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編輯/哈濤