摘 要：運(yùn)用常見的取代基結(jié)構(gòu)參數(shù)對(duì)化合物表征，進(jìn)行苯胺類化合物生物毒性的QSAR研究；利用化學(xué)計(jì)量學(xué)建模，并由所得模型結(jié)果進(jìn)行了苯胺類化合物

以苯胺類化合物對(duì)小鼠的日服毒性半數(shù)致死量LD50作為生物毒性指標(biāo)，提取29種苯胺類化合物的取代基結(jié)構(gòu)參數(shù)及1種分子指示變量作為分子結(jié)構(gòu)描述符。利用SPSS軟件建模，并由所得模型結(jié)果進(jìn)行了苯胺類化合物結(jié)構(gòu)與生物毒性關(guān)系的理論解釋。

苯胺類化合物的結(jié)構(gòu)為：

不同的苯胺類化合物具有相同的部分，也有不同的取代基結(jié)構(gòu)，即不同的苯胺類化合物結(jié)構(gòu)不盡一樣。常見的取代基團(tuán)有-CH3，-Et，-NO2，-Cl等，這些取代基的類型、位置及數(shù)目會(huì)影響化合物的毒性。影響化合物毒性的電子效應(yīng)類型參數(shù)，包括基團(tuán)電負(fù)性效應(yīng)參數(shù)σx，極化效應(yīng)參數(shù)σα，場(chǎng)效應(yīng)參數(shù)σF，共軛效應(yīng)參數(shù)σR，取基團(tuán)立體效應(yīng)參數(shù)L和疏水參數(shù)π，其值見表1。

依據(jù)表1，每種苯胺類化合物有5中不同取代位置和6種取代基結(jié)構(gòu)。

苯胺類化合物的生物毒性與其結(jié)構(gòu)參數(shù)有關(guān)，為了從整體上考慮對(duì)生物毒性影響，在研究中設(shè)置指示變量I。

有的變量相關(guān)性較大，這里采取加權(quán)線性組合定義新變量，可以得到下式：

σF=0.4×σF1+0.24×σF3+0.3×σF4 （1）

以篩選出的取代基結(jié)構(gòu)參數(shù)π1、π2、σF1、σF3、σF4、σR2及分子指示變量I與苯胺的生物毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行多元回歸建模。取29種苯胺類化合物中的26個(gè)樣品回歸建模，余下的3個(gè)樣品作為回歸模型的獨(dú)立檢測(cè)集。

采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行回歸建模。

原始數(shù)據(jù)建立的QSPR模型為：

lg（1/LD50）=2.575-0.426π2-2.284σR2-1.078σF+0.218I （2）

（R=0.966，R2=0.933，SE=0.058921，F(xiàn)=65.115，sig=0.000，n=26）

（其中σF是按1式定義的新取代基參數(shù)）。

為了避免由于各變量的量綱不同對(duì)建立的模型影響，所以對(duì)篩選后變量進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理，即

XZ=■ （3）

數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化后，建立的QSPR模型為：

lg（1/LD50）=-0.467π2-0.556σR2-0.616σF+0.695I （4）

（R=0.966，R =0.933，SE=0.058921，F(xiàn)=65.115，sig=0.000，n=26）

以上模型中，R：相關(guān)系數(shù)，SE：標(biāo)準(zhǔn)誤差，F(xiàn)：檢驗(yàn)值，sig：檢驗(yàn)概率，n：樣本化合物數(shù)目。

QSPR模型的驗(yàn)證的內(nèi)部檢驗(yàn)：

R值較大，R=0.969， F 值較大（F=65.115）通過檢驗(yàn)（sig=0.000），標(biāo)準(zhǔn)偏差較小，SE=0.058921，說明進(jìn)入方程的結(jié)構(gòu)參數(shù)與苯胺類化合物生物毒性顯著相關(guān)，回歸方程整體上有意義。從表2可以得到，通過t檢驗(yàn)值檢驗(yàn)，表明回歸方程的各個(gè)系數(shù)是有意義的。從圖1可以看出，苯胺類化合物生物毒性實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值基本在直線上或直線兩側(cè)附近波動(dòng)，說明實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值較為接近，模型有良好的穩(wěn)健性和預(yù)測(cè)性，模型的預(yù)測(cè)計(jì)算值及殘差見定義均方誤差函數(shù)MSE：

（5）

方差膨脹因子值越大，自變量之間存在共線性的可能越大。一般認(rèn)為，當(dāng)VIF>5時(shí)，可以認(rèn)為變量之間存在共線性問題。由表3知，該模型自變量的VIF值在1到4之間，說明自變量之間的相關(guān)性不大。

通過對(duì)苯胺類化合物生物毒性QSAR模型評(píng)價(jià)，表明所建的回歸模型穩(wěn)定可靠，方程的所有系數(shù)是有意義的，可用于苯胺類化合物生物毒性的預(yù)測(cè)和生物毒性理論解釋。

由（2）、（4）式可以看出，生物毒性lg（1/LD50）與I 呈正相關(guān)，與π2、σR2和σF呈負(fù)相關(guān)。如果苯胺類化合物具有較大I值，較小的π2、σR2和σF值，那么可以預(yù)測(cè)出該化合物具有較高的生物毒性。

由標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)可知，除分子指示變量I（0.695）外，呈負(fù)相關(guān)的新定義的取代基結(jié)構(gòu)參數(shù)σF（見1式）的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)（-0.616）最大（取絕對(duì)值），即表明它對(duì)苯胺類化合物的生物毒性影響很大。取代基疏水參數(shù)π、場(chǎng)效應(yīng)參數(shù)σF和共軛效應(yīng)參數(shù)σR等結(jié)構(gòu)參數(shù)對(duì)應(yīng)電子效應(yīng)的綜合影響，才產(chǎn)生了大小不同的生物毒性。

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