強直性脊柱炎（AS）主要侵及中軸關(guān)節(jié)及韌帶附著點，致殘率高。傳統(tǒng)的治療藥物甲氨蝶呤（MTX）存在為消化道潰瘍、肝毒性及白細胞減少等[1]，而來氟米特（leflunomide，LEF）的作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，目前已被成功地用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[2]，并取得滿意療效。為進一步探索治療AS的新途徑，我們對LEF治療活動性AS的療效性及安全性進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年2月～2015年2月住院診治的45例活動性強直脊柱炎患者，女性4例，男性41例，平均年齡22.9歲。排除標準：治療前3個月內(nèi)服用甲氨蝶呤及糖皮質(zhì)激素者，3年內(nèi)有生育計劃，年齡≥50歲或<16歲，伴有腎病、高血壓，脊柱完全融合、強直者。所有研究對象均志愿簽署知情同意書。

1.2 LEF治療方案 體重<50kg者，初始劑量40mg/d×3，3d后調(diào)整為40mg/w，頓服；體重>50kg者，起始負荷量50mg/d×3，3d 后調(diào)整為50mg/w，頓服。若ALT、γ-GGT較前次化驗升高>25%，或末梢血WBC<3.0×109/L者，則予停用LEF；若ALT、GGT升高<20%，在保肝治療的基礎(chǔ)上繼續(xù)服用LEF。

1.3評價指標 分別于LEF 治療前，治療后3、6和12個月行Bath 強直性脊柱炎活動性指數(shù)（BASDAI）[3]評分、血沉（ESR）及骶髂關(guān)節(jié)CT檢查評級。

1.4觀察不良反應(yīng) LEF治療前，治療后6個月內(nèi)每月化驗肝功、血常規(guī)、腎功及尿沉渣；治療6～12 個月內(nèi)每2個月化驗上述指標。密切觀察如口角炎、脫發(fā)、胃腸道潰瘍、嘔吐、皮疹、肝功異常、腎功異常等不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 分別于治療前與治療后3個月、3個月與6個月、6個月與12個月的BASDAI及ESR的比較，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

12個月成功隨訪患者共40例，其中1例自動撤除治療，2 例因經(jīng)濟因素改服甲氨蝶呤，2例因嚴重不良反應(yīng)而停止治療。

2.1 治療前與治療后3個月，3個月與6個月、6個月與12個月比較，BASDAI及ESR均明顯好轉(zhuǎn)（P<0.05），見表1。

2.2 隨訪至12個月時，在3、6、12個月的骶髂關(guān)節(jié)CT檢查評級對比無加重。

2.3 LEF相關(guān)不良反應(yīng)中，存在輕度的口腔潰瘍及ALT及GGT升高，給予對癥處理后恢復(fù)正常；末梢血白細胞<4.0×109/L，后復(fù)查恢復(fù)至正常；2 例高血壓，口服硝苯地平后血壓恢復(fù)正常；1例服用3w后出現(xiàn)明顯的不適，但化驗肝功、血常規(guī)、尿沉渣及腎功均正常。

3 討論

目前尚無確切的、有效的強直性脊柱炎治療方案。作為新型的免疫抑制劑，LEF在體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物是A771726，能抑制活化淋巴細胞的增殖，抑制增生分裂細胞的酪氨酸激酶和二氫乳清酸脫氫酶的活性，抑制TNF-κB依賴的相關(guān)基因表達和TNF-κB的活性。在LEF與安慰劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機、多中心、雙盲臨床研究中，JOSEF等學(xué)者發(fā)現(xiàn)LEF與安慰劑的療效比較有顯著的差異，且低于MTX及其它慢作用藥相關(guān)的不良事件[4]。

LEF治療活動性強直性脊柱炎是一個創(chuàng)新的臨床課題。本研究發(fā)現(xiàn)，BASDAI及ESR 均有明顯的改善（P<0.05），CT前后對比無加重，不良反應(yīng)較輕，提高療效的同時能減輕患者的經(jīng)濟負擔。HAIBEL等[5]研究報道以LEF治療活動性強直性脊柱炎30例，治療6個月后療效對比無統(tǒng)計學(xué)意義，但對伴有周圍關(guān)節(jié)炎的AS效果較好，同時也發(fā)現(xiàn)到LEF的治療并非適用于所有的AS患者。更多的研究報道，一部分受累關(guān)節(jié)如腰椎、髖關(guān)節(jié)、頸關(guān)節(jié)已強直致失去功能的患者，其BASMI很難降至正常。

綜上所述，LEF在治療活動性強直性脊柱炎中有教好的療效及安全性。當然，研究結(jié)論還有待于在不同年齡段的初治AS中加以進一步證實。

參考文獻：

[1] DANIEL O CLEGG， MICHAEL H WEISMAN. Comparison of Sulfasalazine and Placebo in the Treatment of Ankylosing Spondylitis[J].Arthritis Rheumatism， 2013， 12（39）： 2004- 2012.

[2] H HAIBEL， M RUDWALEIT， J BRAUN， et al. Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis， 2014， 64（11）： 124- 126.

[3] MANNA SK， AGGARWAL BB. Immunosupressive leflunomide metabolite TNF- dependent nuclear factor- κB activation and gene expression[J].J Immunol， 2009， 162（9）： 2095- 2102.

[4] VAN DER LINDEN S， VALKENBURG HA. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis[J].Arthritis Rheumatism，1984， 27（4）： 361- 368.

[5] 崔太根， 侯凡凡. 來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療增殖型狼瘡性腎炎的多中心對照臨床試驗研究[J]. 中華內(nèi)科雜志，2005，44（9）： 672- 676.

編輯/馮焱