肥胖及其合并癥，包括2型糖尿病和心血管疾病，與機體全身及其特定靶組織的處于慢性低度炎癥狀態(tài)有關。最近的研究領域主要在于炎癥在胰島素抵抗的糖尿病心血管疾病分子機制及病理作用。脂肪組織的巨噬細胞浸潤增多被認為是代謝性炎癥的關鍵步驟。在慢性炎癥的持續(xù)作用下，肥胖機體的外周血單核細胞激活并持續(xù)增多，促炎反應引起血清中細胞因子增多。本文對脂肪組織炎癥進行綜述。

1內(nèi)臟脂肪組織巨噬細胞增多與疾病

脂肪組織的構成組分很多，不僅僅是脂肪細胞，一些異遠的脂肪前提細胞，神經(jīng)末端，血管，以及一些白細胞也是脂肪組織的組分。除了脂肪細胞外，其他的組分統(tǒng)稱為\"stromal vascular compartment\"（SVC）。早期研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪含量增多可以使肝硬化心血管疾病，2型糖尿病的發(fā)病率增加[1]。

2使動巨噬細胞浸潤脂肪組織的機制

①游離脂肪酸增多導致機體脂肪化，促進了脂肪組織巨噬細胞的聚集研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織巨噬細胞的聚集是由于脂肪組織代謝功能的改變，以及底物濃度的變化，特別是游離脂肪酸的濃度[2]。②脂肪組織巨噬細胞的補充肥胖導致脂肪組織產(chǎn)生炎癥的早期表現(xiàn)之一為巨噬細胞的補充，營養(yǎng)過剩也可以導致脂肪細胞釋放化學因子如單核細胞趨化因子-1（MCP-1），吸引巨噬細胞浸潤脂肪組織[3]。③ Cinti和他的同事表示，肥胖患者脂肪的過度生長和聚集導致了脂肪細胞的壞死，從而產(chǎn)生對巨噬細胞的病理性刺激，引起了白色脂肪組織巨噬細胞的浸潤[4]。④脂肪組織缺氧脂肪細胞的過度增生營造了一個局部白色脂肪組織缺氧的狀態(tài)[5]。

3脂肪組織巨噬細胞分類與胰島素抵抗

巨噬細胞具有高度的可塑性，他的隨著局部微環(huán)境的變化而改變。因此，在明確巨噬細胞多樣性之前，有必要討論一下不同特定環(huán)境中巨噬細胞的不同變化。雖然巨噬細胞都是骨髓來源存在于循環(huán)系統(tǒng)中的單核細胞生成。但是在不同的組織中缺分換不同。比如中樞神經(jīng)的microglia，表皮的langerhans細胞，肝臟的kupffer細胞等[6]。

繼根據(jù)調(diào)節(jié)性T細胞功能性分類之后，根據(jù)巨噬細胞對不同刺激的應答，可以把巨噬細胞分成M1和M2兩類。在脂肪組織中，典型激活的巨噬細胞（CAM），叫做M1型巨噬細胞。M1型巨噬細胞在細菌脂多糖或者干擾素-γ的刺激下發(fā)生增殖，然后產(chǎn)生炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α，白介素1-β。M1型巨噬細胞的聚集是通過CCR2依賴的途徑。相反的，Th2型細胞因子如白介素-4，10，13激活的巨噬細胞稱為M2型巨噬細胞。M2型巨噬細胞具有抗炎功能，分泌抗炎因子如白介素-10，與組織修復和重建有關[7]。

4炎癥導致胰島素抵抗的信號通路

肥胖相關的胰島素抵抗與炎性細胞因子的水平升高有關，這些細胞因子包括TNF-α，IL-6，IL-1β。這些細胞因子主要來源于脂肪細胞以及脂肪組織巨噬細胞的M1亞型。這些細胞因子激活炎癥通路通過激活JNK1和IKKβ。這些激酶的激活明確了肥胖和炎癥以及代謝性疾病的關系。

①IKKβ信號通路。IKKβ可以削弱胰島素信號通路通過兩個途徑。②JNK信號通路。絲氨酸磷酸化受到抑制后同時可以激活JNK1，JNK1可以刺激炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，這種轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1有關（AP1。③Toll樣受體和脂質(zhì)介質(zhì)。脂肪組織巨噬細胞存在于脂質(zhì)豐富的區(qū)域。自由脂肪三對巨噬細胞炎癥通路有各種各樣的作用。比如omega-3脂肪酸有抗炎作用，多不飽和脂肪酸作用甚微，飽和脂肪酸可以造成機體炎癥。④內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。在肥胖個體中，多種炎性來源導致脂肪組織巨噬細胞的激活，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。

5脂肪組織的其他細胞也與胰島素抵抗有關

隨著肥胖的發(fā)展，增大的脂肪細胞分泌細胞因子吸引免疫細胞，巨噬細胞是其中浸潤脂肪組織速度最快的免疫細胞，在高脂喂養(yǎng)后一周出現(xiàn)，但是調(diào)節(jié)性T細胞，CD8+T細胞，B細胞，巨核細胞，和嗜酸性粒細胞也與肥胖導致的病理性反應相關。

綜上所述，肥胖個體產(chǎn)生胰島素抵抗與脂肪組織炎癥關系重大。JNK1和TKKβ的激活可以解釋胰島素抵抗發(fā)生的原因。其他免疫細胞也在肥胖誘導的胰島素抵抗中也起一定的作用。由此可見，肥胖患者發(fā)生胰島素抵抗與脂肪組織產(chǎn)生炎癥關系重大。

參考文獻：

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[7]S.Gordon，Alternative activation of macrophages[J].Nature Reviews Immunology，2003，3（1）：.23-35.編輯/孫杰