【摘 要】本文對(duì)美沙拉嗪的合成進(jìn)行研究并對(duì)其含量進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定方法：色譜柱為奧泰公司C18色譜柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60）為流動(dòng)相，流速0.9mL·min-1；柱溫：35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為237nm。此測(cè)定方法準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好；該工藝路線操作簡(jiǎn)便，成本低，適合工業(yè)生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】美沙拉嗪；合成；研究

美沙拉嗪化學(xué)名為5-氨基水楊酸（5-ASA），是SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎的活性成分[1-5]。沙拉嗪作用于腸道炎癥粘膜，抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白三烯的形成，從而對(duì)腸道壁炎癥起顯著的消炎作用[6-10]。本實(shí)驗(yàn)對(duì)美沙拉嗪的合成工藝進(jìn)行研究。

1.儀器與試劑

1.1儀器

WP-ROL-100落地式實(shí)驗(yàn)室專用廢水處理機(jī)（四川沃特爾水處理設(shè)備有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制藥設(shè)備有限公司）；TU-1950系列紫外可見(jiàn)分光光計(jì)（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；pHS-2C型精密酸度計(jì)（上海精科雷磁廠）；Flexar液相色譜儀（珀金埃爾默儀器（上海）有現(xiàn)公司）；HT-230色譜柱溫箱（上海吉理科學(xué)儀器有限公司）；OS40（20）-Pro數(shù)顯型頂置式（強(qiáng)力）電子攪拌器（大龍興創(chuàng)實(shí)驗(yàn)儀器（北京）有限公司；JA1003N電子精密天平 （上海佑科儀器儀表有限公司）；JULABO實(shí)驗(yàn)室溫度控制器（優(yōu)萊博技術(shù)（北京）有限公司）； HN超聲波清洗機(jī)加熱型（上海汗諾儀器有限公司）。

1.2色譜柱

奧泰公司C18色譜柱（220mm×4.6mm，5μm）。

1.3試藥

乙腈（北京嘉康源科技發(fā)展有限公司）、甲醇（佛山市南海雙氟化工有限公司）、氫氧化鈉（武漢市黃陂區(qū)江城化工有限責(zé)任公司）、磷酸二氫銨（上海優(yōu)浦科學(xué)儀器有限公司）、磷酸（江蘇華宇化工有限公司）、水楊酸（武漢市黃陂區(qū)江城化工有限責(zé)任公司）、濃硝酸（重慶川東有限公司化學(xué)試劑廠）、鐵粉（四川省什邡市易達(dá)化工有限責(zé)任公司）、冰醋酸（佛山市南海雙氟化工有限公司）、濃鹽酸（四川省什邡市易達(dá)化工有限責(zé)任公司）、亞硫酸氫鈉（北京嘉康源科技發(fā)展有限公司）、無(wú)水碳酸鈉（北京嘉康源科技發(fā)展有限公司）。

2.色譜條件

依據(jù)查閱文獻(xiàn)及考查的結(jié)果，確定色譜條件如下。色譜柱為奧泰公司C18色譜柱（220mm×4.6mm，5μm），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60）為流動(dòng)相，流速0.9mL·min-1；柱溫：35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為237nm。理論板數(shù)按美沙拉嗪計(jì)算應(yīng)不得低于2000。

3.合成改進(jìn)研究

3.1硝化反應(yīng)的改進(jìn)研究

分別采用水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：8、7：9、7：10、7：11、7：12、7：13進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：8時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之四十三；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：9時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之五十二；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：10時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之六十三；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：11時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之六十；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：12時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之五十五；水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：13時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之五十一。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例為7：10時(shí)美沙拉嗪的收率最高。硝化反應(yīng)的考察，分別采用65攝氏度、70攝氏度、75攝氏度、80攝氏度、85攝氏度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。反應(yīng)溫度為65攝氏度時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之五十八；反應(yīng)溫度為70攝氏度時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之六十三；反應(yīng)溫度為75攝氏度時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之六十一；反應(yīng)溫度為80攝氏度時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之五十八；反應(yīng)溫度為85攝氏度時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之五十。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反應(yīng)溫度為70攝氏度時(shí)美沙拉嗪的收率最高。

3.2還原反應(yīng)

還原反應(yīng)的PH考察，分別采用PH為6、5、4、3、2進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。PH為6時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之四十三；PH為5時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之五十二；PH為4時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之六十一；PH為3時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之六十三；PH為2時(shí)美沙拉嗪的收率為百分之六十。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PH為3時(shí)時(shí)美沙拉嗪的收率最高。

4.討論

本實(shí)驗(yàn)分別對(duì)硝化反應(yīng)的水楊酸與68%硝酸和冰醋酸的混合液（9：1）的比例、硝化反應(yīng)的溫度、還原反應(yīng)的PH值進(jìn)行了考察。本試驗(yàn)還對(duì)美沙拉嗪含量測(cè)定中的流動(dòng)相進(jìn)行了考察。根據(jù)參考文獻(xiàn)，分別考察甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60），甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（20∶20∶60），乙腈-0.02mol·L-1磷酸二氫銨溶液-磷酸（80：20：0.01）不同比例的流動(dòng)相，結(jié)果以甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60）為流動(dòng)相，供試品各峰分離效果最好，故選用甲醇—乙腈—pH6.5磷酸鹽緩沖液（23∶17∶60）為流動(dòng)相。本試驗(yàn)對(duì)美沙拉嗪含量測(cè)定中的檢測(cè)波長(zhǎng)進(jìn)行了考察。制備美沙拉嗪對(duì)照品稀釋液照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010版一部 附錄ⅤA），于190～900nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行全波長(zhǎng)光譜掃描，記錄吸收光譜。在237nm處有最大吸收峰，故選用237nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。本試驗(yàn)測(cè)定方法準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好；本工藝路線操作簡(jiǎn)便，成本低，反應(yīng)時(shí)間短，適合工業(yè)生產(chǎn)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]龍啟才，趙香蘭，曾桂雄，陸志城，蔡杏春.國(guó)產(chǎn)美沙拉嗪的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，1996（04）.

[2]徐耀傳，王國(guó)良，白耀洲.美沙拉嗪緩釋劑治療炎癥性腸疾病現(xiàn)狀[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，1996（06）.

[3]于曉紅，路聰哲.口服美沙拉嗪聯(lián)合錫類(lèi)散保留灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎療效分析[A].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第十八次全國(guó)消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議暨2006年全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C].2006.

[4]王地槐.妊娠期服用美沙拉嗪致嬰兒腎機(jī)能不全[J].藥物流行病學(xué)雜志，1997（01）.

[5]皇甫豐田，唐龍騫，唐龍濱.治療潰瘍性結(jié)腸炎新藥——巴柳氮（Balsalazide Disodium）[J].山東醫(yī)藥工業(yè)，2000（03）.

[6]黃小榮.潰瘍性結(jié)腸炎藥物治療現(xiàn)狀[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，1999（01）.

[7]崔學(xué)剛，丁立新，楊林棟.美沙拉嗪的合成[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)；1999（05）.

[8]高青，趙明.離子對(duì)色譜法測(cè)定頗得斯安灌腸劑中美沙拉嗪的含量及其降解產(chǎn)物[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999（05）.

[9]方瑜，曹德英.美沙拉嗪結(jié)腸靶向微丸的制備和體外評(píng)價(jià)[A].“以嶺醫(yī)藥杯”第八屆全國(guó)青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會(huì)論文集[C].2006.

[10]呂竹芬.美沙拉嗪緩釋片的處方篩選及體外釋放度研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2000（06）.