余 紅，姚紅梅，葉賢偉，張 程，徐艷菊，林潔如，官志忠，張湘燕＊＊

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng) 550002;2.貴州省人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng) 550002;3.貴州省呼吸疾病研究所，貴州 貴陽(yáng) 550002;4.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550004)

支氣管哮喘是一種常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，在全球?qū)е滤劳龊蜌埣驳牟±姓己艽蟊壤?－2］?？寡姿幬锖烷L(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合用藥雖然在改善支氣管哮喘患者肺部功能、防止疾病發(fā)展、降低死亡率和改善生活質(zhì)量方面確實(shí)有效，但是這些治療藥物比較昂貴，很多患者都負(fù)擔(dān)不起，尤其是在我國(guó)西部低收入地區(qū)更是如此。吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇和口服茶堿治療支氣管哮喘的費(fèi)用要低得多，而且以低劑量聯(lián)合用藥時(shí)，它們可以發(fā)揮抗炎及改善患者肺功能的作用［3］。本研究觀察吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇(inhaled corticosteroid，ICS)聯(lián)合口服茶堿的療效，期望為眾多低收入支氣管哮喘患者提供一種負(fù)擔(dān)得起的治療選項(xiàng)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2012 年9 月～2014 年8 月呼吸科門(mén)診收治的中度哮喘未控制患者88 例(其中38 例為某少數(shù)民族聚居地區(qū)居民患者)，男44 例，女44 例，年齡18～63 歲，平均(38.8±4.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):符合支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，年齡＞18 歲，近期未接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療，無(wú)激素和(或)茶堿禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn):1 月內(nèi)有呼吸道感染史，近期使用抗組胺藥、緩釋茶堿、β2受體激動(dòng)劑及抗白三烯藥物，合并心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，妊娠，肺結(jié)核，未按規(guī)定用藥者，不能完成ACT 表者。按隨機(jī)數(shù)字法將88 例患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組44 例，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

試驗(yàn)組吸入布地奈德粉吸入劑(英國(guó)阿斯利康公司，200 μg/次，2 次/d)，同時(shí)口服緩釋型茶堿(茶堿緩釋片，北京紫竹藥業(yè)，0.1/次，2 次/d);對(duì)照組僅吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑(英國(guó)阿斯利康公司，4.5 g/次，2 次/d)，療程24 周。兩組均按需使用沙丁胺醇?xì)忪F劑(葛蘭素史克)緩解癥狀。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者基線及治療后24 周數(shù)據(jù)。記錄兩組患者急性發(fā)作次數(shù)、第1 秒用力呼氣容量(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計(jì)值百分比及哮喘控制測(cè)試(asthma control test，ACT)評(píng)分。觀察治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，肺功能由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的工作人員完成。ACT 采取醫(yī)師與患者面對(duì)面的問(wèn)卷形式完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以表示，兩兩比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，兩兩比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料

入組88 例患者，試驗(yàn)組脫落4 例，對(duì)照組脫落1 例(失訪4 例，病情加重1 例)，83 例完成試驗(yàn)。兩組性別、平均年齡、平均病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見(jiàn)表1。兩組基線FEV1%預(yù)計(jì)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組一般情況比較Tab.1 Comparison of the basic condition between the two groups

2.2 哮喘發(fā)作次數(shù)及ACT 評(píng)分

兩組治療后哮喘發(fā)作次數(shù)、ACT 評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，但兩組治療后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 FEV1%預(yù)計(jì)值

與治療前比較，兩組治療24 周后FEV1%預(yù)計(jì)值均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);兩組治療24 周后的FEV1%預(yù)計(jì)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組中度哮喘患者均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，也沒(méi)有患者因不能耐受而退出。試驗(yàn)組和對(duì)照組發(fā)生中輕度不良反應(yīng)分別為12 例(30.00%)和7 例(16.28%)，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。試驗(yàn)組常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、心悸;對(duì)照組常見(jiàn)的不良反應(yīng)為咽部不適、心悸。

表2 兩組哮喘發(fā)作次數(shù)、ACT 評(píng)分和FEV1%預(yù)計(jì)值比較Tab.2 Comparison of asthma attack number，ACT scores and FEV1%predicted value between the two groups

表2 兩組哮喘發(fā)作次數(shù)、ACT 評(píng)分和FEV1%預(yù)計(jì)值比較Tab.2 Comparison of asthma attack number，ACT scores and FEV1%predicted value between the two groups

(1)與同組治療前比較，P ＜0.05;

項(xiàng)目 治療前對(duì)照組治療后 治療前試驗(yàn)組治療后哮喘發(fā)作次數(shù)(n) 4.15±0.68 2.09±0.39(1) 4.22±0.74 2.20±0.47(1)ACT 評(píng)分(分) 14.08±2.2 21.04±2.58(1) 14.67±1.78 20.96±2.03(1)FEV1%預(yù)計(jì)值(%) 64%±7% 78%±4%(1) 63%±8% 76%±6%(1)

3 討論

哮喘為一種異質(zhì)性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征［5］?？寡字委熓撬幬镏委煹闹饕诵模?］。根據(jù)支氣管哮喘治療指南［5］建議在治療有癥狀的輕到中度支氣管哮喘時(shí)應(yīng)盡早和持續(xù)吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇作為抗炎治療的基礎(chǔ)，而對(duì)哮喘不能滿意控制的患者，應(yīng)盡早考慮采用ICS/LABA 聯(lián)合治療，同時(shí)按需使用短效支氣管擴(kuò)張劑(β 受體激動(dòng)劑和毒蕈堿拮抗劑)單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥［7］。茶堿因?yàn)橐詳U(kuò)張支氣管劑量使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生副作用，所以僅被當(dāng)做二線藥物使用。

ICS/LABA 聯(lián)合療法所用藥物及噻托溴銨都很昂貴，給低收入患者帶來(lái)了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在中國(guó)采用中劑量沙美特羅替卡松(舒利迭)治療哮喘的患者每年費(fèi)用為3 360 元，采用高劑量舒利迭治療的每年費(fèi)用為5 076 元，而采用噻托溴銨進(jìn)行治療患者每年的費(fèi)用則為6 132 元(根據(jù)市售藥品價(jià)格測(cè)算)。同時(shí)，在哮喘治療方面與治療費(fèi)用相關(guān)的不遵循用藥指導(dǎo)的比例高達(dá)30%［8］。因此急切需要一種有效的低費(fèi)用治療方案替代上述療法，中華醫(yī)學(xué)會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)的哮喘指南［4，9］中推薦對(duì)經(jīng)濟(jì)情況差的哮喘患者選擇吸入/口服糖皮質(zhì)類(lèi)固醇+口服氨茶堿的治療方案，但是指南也指出這些方案的有效性及安全性均有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

茶堿類(lèi)藥物是非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，擴(kuò)張支氣管的主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制磷酸二酯酶，提高氣道平滑肌內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度以舒張支氣管平滑肌，但茶堿類(lèi)藥物對(duì)消化系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)限制了其在臨床中的應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，小劑量茶堿具有抗炎及改善癥狀及肺功能的作用［10］，且小劑量茶堿聯(lián)合ICS 還具有協(xié)同抗炎作用［3］。

本研究中，小劑量茶堿聯(lián)合低劑量ICS 治療哮喘24 周后，兩組的哮喘發(fā)作次數(shù)、ACT 評(píng)分及FEV1%預(yù)計(jì)值沒(méi)有明顯差異，顯示小劑量茶堿聯(lián)合ICS 治療支氣管哮喘在減少急性加重、控制癥狀及改善肺功能方面與ICS/LABA 效果相似。同時(shí)，兩組總體的不良反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有明顯的差異，試驗(yàn)組較多出現(xiàn)消化道反應(yīng)，但均輕微，患者可以耐受，這可能與采用了低劑量茶堿有關(guān)。本研究值得一提的是試驗(yàn)組的治療費(fèi)用僅為對(duì)照組1/2 ～1/3，這大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，將會(huì)增加患者長(zhǎng)期治療的依從性。比較藥物的可及性，口服茶堿和ICS 較之ICS/LABA 在醫(yī)療條件不發(fā)達(dá)的農(nóng)村也更容易獲得。本研究的研究對(duì)象部分來(lái)源于中國(guó)西部貴州的某少數(shù)民族聚居地區(qū)，當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)落后，居民對(duì)疾病的認(rèn)知程度低，對(duì)慢性疾病長(zhǎng)期治療的依從性差，因病致窮及因病致殘并非鮮見(jiàn)。因此，認(rèn)為口服茶堿聯(lián)合ICS 的治療方案不失為低收入支氣管哮喘患者長(zhǎng)期治療的可選擇方案，有望作為經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)支氣管哮喘規(guī)范治療的適宜技術(shù)加以推廣。

［1］Asthma Society of Canada.Asthma facts and statistics;2012［R/OL］.http://www.asthma.ca/corp/newsroom/pdf/asthmastats.Pdf，2014.

［2］To T，Stanojevic S，Moores G，et al.Global asthma prevalence in adults:findings from the cross－sectional world health survey［J］.BMC Public Health，2012(12):204.

［3］Spears M，Donnelly I，Jolly L，et al.Effect of low－dose theophylline plus beclometasone on lung function in smokers with asthma:a pilot study［J］.Eur Respir J，2009(33):1010－1017.

［4］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008(31):177－185.

［5］Global strategy for Asthma management and prevetion 2014.(revision).www.ginasthma.org.2014，6 May.

［6］Rottier BL，Duiverman EJ.Anti－inflammatory drug therapy in asthma［J］.Paediatr Respir Rev，2009(4):214－219.

［7］Bateman ED，Boushey HA，Bousquet J，et al.Can guideline－defined asthma control be achieved?The gaining optimal asthma control study［J］.Am J Respir Crit Care Med.2004(170):836－844.

［8］Dima AL，Hernandez G，Cunillera O，et al.Asthma inhaler adherence determinants in adults:systematic review of observational data［J］.Eur Respir J，2015(4):994－1018.

［9］Asthma Workgroup，Chinese Thoracic Society，Chinese Societ of General Practitioners.Chinese guideline for the prevention and management of bronchial asthma(Primary Health Care Version)［J］.J Thorac Dis，2013(5):667－677.

［10］Yang J，Tu HY，Li QQ.Effect of theophylline on airway inflammation in asthma［J］.Acta Pharmacol Sin，2001(5):475－480.