黃海福

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 腫瘤科，廣東 佛山 528200)

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消癌平注射液聯(lián)合DCT自體免疫細(xì)胞治療中晚期肝癌臨床療效觀察

黃海福

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 腫瘤科，廣東 佛山 528200)

目的：觀察消癌平注射液聯(lián)合DCT自體免疫細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌的臨床療效。方法：將60例原發(fā)性肝癌患者分為治療組和對照組各30例，治療組應(yīng)用消癌平注射液加DCT自體免疫細(xì)胞治療。對照組單純接受最佳支持治療，比較兩組患者的臨床療效。結(jié)果：治療組患者瘤體較對照組穩(wěn)定，近期療效明顯，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+較對照組明顯增高(P<0.05),生活質(zhì)量高于對照組(P<0.05)。治療前、后兩組患者肝腎功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。沒有患者因治療導(dǎo)致肝腎功能損害。結(jié)論：消癌平聯(lián)合DCT自體免疫細(xì)胞可有效提高中晚期肝癌患者的免疫力，改善患者的生存質(zhì)量，是治療中晚期肝癌患者的一種較好方法。

肝癌；消癌平；免疫治療

原發(fā)性肝癌具有起病隱匿、病程短、進(jìn)展快、惡性程度高、生存期短等特點，發(fā)現(xiàn)時多屬晚期，故臨床治療難度大，患者生活質(zhì)量差，病死率高，嚴(yán)重危害著人類的生命和健康。隨著免疫分子和細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，樹突狀細(xì)胞(DC)與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)聯(lián)合介導(dǎo)的過繼免疫細(xì)胞治療成為手術(shù)治療、化療、放療等方案的重要輔助手段[2-3]。筆者通過應(yīng)用消癌平聯(lián)合DC-CIK治療原發(fā)性肝癌，取得較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年6月-2014年6月我科收治60例診斷為原發(fā)性肝癌的患者，全部病例均為經(jīng)B超或CT結(jié)合甲胎蛋白(AFP)測定臨床確診的中晚期肝癌患者，部分病例經(jīng)病理學(xué)檢查確診。所有患者均不適合手術(shù)治療，且預(yù)計生存期>3個月，排除合并消化道出血、肝性腦病及嚴(yán)重感染的情況?；颊咧橥夂蟾鶕?jù)意愿分為治療組30例，接受消癌平聯(lián)合DC-CIK以及對癥支持治療；對照組30例，單純接受最佳支持治療。

1.2 治療方法

治療組應(yīng)用消癌平注射液與DCT自體免疫細(xì)胞治療。DCT自體免疫細(xì)胞制備及回輸：用無菌注射器抽取患者50mL靜脈血，在無菌超凈工作臺內(nèi)分離外周血單個核細(xì)胞中的干細(xì)胞和單核細(xì)胞以及懸浮的淋巴細(xì)胞，然后加入IFN-γ和相應(yīng)的特異性腫瘤抗原誘導(dǎo)培養(yǎng)出具有抗腫瘤和預(yù)防腫瘤作用的抗腫瘤-DC、抗腫瘤-CIK、MC、MTL。第7天回輸抗腫瘤-DC，第14天回輸抗腫瘤-CIK、MC、MTL，每2周1次，4次(8周)為1個療程。消癌平注射液，由南京圣和藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字Z20025868，每次40mL，加入5%葡萄糖250mL靜脈滴注，每日1次，連用21天為1個療程，休息1周后再行下一個療程。同時給予營養(yǎng)支持治療，至少應(yīng)用2個療程。對照組：單純接受最佳支持治療。

1.3 檢測指標(biāo)

①所有患者在治療前、治療后1周行血細(xì)胞分析、肝功能、腎功能及血中AFP值測定；②治療前，治療后1 周測量患者治療前后瘤體大小變化情況；③治療前，治療后1 周注意觀察患者的反應(yīng)并填寫記錄表，做出相應(yīng)的KPS評分(KPS 評分以卡氏評分的100分制記錄)；④治療前，治療后1 周分別對所有患者采集清晨空腹外周靜脈血3mL，測定T 細(xì)胞免疫功能(CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)指標(biāo)。T細(xì)胞亞群用流式細(xì)胞儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

實驗數(shù)據(jù)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

兩組患者在性別、年齡、肝硬化、Child-Pugh 分級、乙型肝炎病毒感染狀況、分期等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。其中患者是否合并肝硬化均經(jīng)肝臟CT、胃鏡及臨床判定。

2.2 近期療效比較

治療組30例患者中完全緩解0例，部分緩解1例，穩(wěn)定25例，惡化4例; 對照組30例患者中完全緩解0例，部分緩解0例，穩(wěn)定23例，惡化7例;兩組腫瘤穩(wěn)定情況均有改善，治療組穩(wěn)定效果更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028<0.05)。如表2所示。

表1 兩組患者一般情況比較 (n)

表2 兩組患者近期療效比較 (n)

2.3 AFP水平變化

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，兩組患者AFP值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。如表3所示。

表3 兩組患者治療前后AFP水平變化 (±s)

注：經(jīng)配對t檢驗，△P、※P>0.05。

2.4 免疫指標(biāo)變化

對照組：治療前后相比，CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+變化均不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組：與治療前相比，治療后CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+與治療前相比明顯改善。如表4所示。

2.5 卡氏評分變化

治療組患者經(jīng)治療后，生活質(zhì)量普遍提高，KPS評分治療后上升幅度為10%以上者12 例，占43.0%；下降10%以上者2 例， 占7.0%；浮動在10%的患者有14例，占50.0%；由治療前的平均(58.9±10.1)分增加到(65.1±15.6)分；對照組KPS評分普遍降低。治療前、后兩組患者肝腎功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。無患者因治療導(dǎo)致肝腎功能損害。如表5所示。

表4 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)變化 (±s)

注：◆P<0.05，※P<0.05，◇P<0.05，☆P<0.05，△P>0.05。

表5 兩組患者治療前后卡氏評分變化 (±s)

3 討論

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤之一， 其起病隱匿，癥狀缺乏特異性，往往一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為晚期，使許多患者喪失手術(shù)治療時機(jī)[4]。其發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫密切相關(guān)[5]。

消癌平注射液是采用現(xiàn)代高科技手段從天然綠色植物烏骨藤中提取、純化而成的中藥制劑，內(nèi)含多糖、生物堿、皂苷、綠原酸、硒等多種有效成分，有消炎平喘、利尿、抗癌等功效。自20世紀(jì)60年代末起臨床開始試用于治療惡性腫瘤，1984年正式通過新藥鑒定。其中多糖、生物堿能干擾癌細(xì)胞核酸及DNA 的合成，阻止癌細(xì)胞分裂繁殖抑制其發(fā)展，并能明顯增強(qiáng)機(jī)體免疫力和恢復(fù)放化療后血象。皂苷中所含獨特的“新C21甾體”成分具有誘導(dǎo)和促進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)微管蛋白聚合、裝配及穩(wěn)定的作用，它能破壞癌細(xì)胞內(nèi)微管的有序排列，阻斷其有絲分裂，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。硒元素是人體生命活動中必需的微量元素，在一定程度上可以改善腫瘤患者的機(jī)體機(jī)能狀態(tài)及免疫功能。

DC-CIK細(xì)胞介導(dǎo)的過繼免疫細(xì)胞治療成為手術(shù)治療、化療、放療等方法的重要輔助手段[6]。DC通過受體的方式攝取外來抗原，并能與這些抗原表面的MHCⅠ類和Ⅱ類分子結(jié)合，刺激初始型CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞活化。DC除了誘導(dǎo)抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞外，還可通過直接或間接方式影響B(tài)細(xì)胞的增殖，活化體液免疫應(yīng)答[7]。樹突狀細(xì)胞是主要的抗原提呈細(xì)胞，其能捕獲和處理腫瘤抗原，表達(dá)淋巴細(xì)胞共刺激分子，分泌細(xì)胞因子等來啟動免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)DC刺激CIK細(xì)胞后，細(xì)胞毒活性顯著增強(qiáng)[8]。DC-CIK聯(lián)合培養(yǎng)與CIK相比抑瘤率顯著增高(62.9%vs41.5%，P<0.05)[9]。DC和CIK細(xì)胞能夠促進(jìn)化療藥物的抗腫瘤作用。聯(lián)合培養(yǎng)的 DC 與 CIK 細(xì)胞能夠產(chǎn)生新的細(xì)胞群，其細(xì)胞毒性和細(xì)胞增殖活性比CIK細(xì)胞高[10]。

原發(fā)性肝癌患者的細(xì)胞免疫機(jī)能低下，表現(xiàn)為輔助性T淋巴細(xì)胞CD4+減少、CD4+/CD8+比值降低[11]。我們通過應(yīng)用消癌平聯(lián)合DCT自體免疫細(xì)胞治療原發(fā)性肝癌取得了較好效果，有效提高了患者免疫力，使患者CD3+，CD4+，CD4+/CD8+明顯增高，通過提高患者免疫力使腫瘤穩(wěn)定，提升了患者的生活質(zhì)量。說明消癌平聯(lián)合DCT自體免疫細(xì)胞治療是一種較好的治療方法，且患者的耐受性較好，無藥物不良反應(yīng)發(fā)生,值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 錢明，袁君君，湯艷平.腫瘤標(biāo)志物 AFP、CA125、CA199在原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011，9(29)：58-59.

[2] QUAH B，O'NEILL HC.Review：the application of dendritic cell derived exosomes in tumour immunotherapy [J].Cancer Biother Radiop Harm，2000，15(2)：185-194.

[3] MEIDENBAUER N，ANDREESEN R，MACKENSEN A.Dendritic cells for specific cancer immunotherapy [J].Biol Chem，2001，382(4)：507-520.

[4] 蔣樹林，李校天，姚希賢.肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2003，6(6)：454-455.

[5] 陳復(fù)興，劉軍權(quán)，張南征，等.自身細(xì)胞因子的殺傷細(xì)胞過繼免疫治療惡性腫瘤的臨床研究[J].癌癥，2002，21(7)：797-801.

[6] 李艷平，周凡.CIK與DC細(xì)胞免疫治療在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J].沈陽部隊醫(yī)藥，2011，24(5)：350-353.

[7] SNOVER DC.Update on the serrated pathway to colorectal carcinoma[J].Hum Pathol，2011，42(1):1.

[8] SHERIDAN TB，F(xiàn)ENTON H，LEWIN MR，et al.Sessile serratedadenomas with low-and high-grade dysplasia and early carcinomas[J].Am J Clin Pathol，2001，126(4):564.

[9] 催云，方靜云.大腸癌發(fā)生學(xué)的新觀點——“鋸齒狀突進(jìn)”[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89(4):283.

[10] HAWKINS NJ，WARD RL.Sporadic colorectal cancers with microsatellite instability and their possible origin in hyperplastic polyps and serrated adenomas[J].Clin Cancer Res，2004，10(9):3082.

[11] MIZUKOSHI E，AKAMOTO Y，ARUKAWA，et al.Cytotoxic T cell responses to human telomerase reverse transcriptase in patients with hepatocellular carcinoma[J].Hepatology， 2006，43(6)：1284-1287.

(責(zé)任編輯：余 婷)

2014-12-15

黃海福(1978—)，男，博士，廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院副主任中醫(yī)師，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤。

R735.7

A

1673-2197(2015)07-0117-02

10.11954/ytctyy.201507059