劉鋮 李鼎鋒 崔秋 郭鈞

皮膚鱗癌和肢體骨與軟組織肉瘤，由于疾病進(jìn)展，腫瘤可直接侵犯至皮膚，在其表面形成潰瘍，并常常合并壞死感染引發(fā)惡臭，引起患者疼痛和出血，特別是前期已經(jīng)行手術(shù)或者放化療后復(fù)發(fā)的患者，這給臨床治療帶來較大難度。如何行下一步治療？筆者嘗試用動(dòng)脈導(dǎo)向化療的方法，對(duì)病灶的營養(yǎng)血管進(jìn)行灌注化療，利用藥物進(jìn)入體內(nèi)的首過效應(yīng)，造成腫瘤區(qū)域持續(xù)高濃度，對(duì)于控制出血感染及疼痛均有較好的效果，2003 年 7 月至 2011 年 11 月，我科以術(shù)前皮下埋植式化療泵動(dòng)脈介入化療治療四肢軟組織肉瘤與癌性潰瘍 31 例，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

本組 31 例中男 15 例，女 16 例，年齡 14～83 ( 平均 49 ) 歲。病理類型：皮膚鱗狀細(xì)胞癌9 例，滑膜肉瘤 6 例，惡性纖維組織細(xì)胞瘤 5 例，脂肪肉瘤 3 例，骨肉瘤 3 例，惡性黑色素瘤 2 例，表皮樣肉瘤 2 例，皮膚隆突性纖維肉瘤 1 例。發(fā)病部位于上肢 10 例，其中手部 3 例、前臂 2 例、腋窩2 例、肩胛部 2 例、鎖骨下 1 例；下肢 21 例，其中大腿 7 例、小腿 5 例、足部 4 例、腹股溝 3 例、臀部 2 例。11 例合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均未見肺等臟器轉(zhuǎn)移。外院手術(shù)放、化療及其它治療后復(fù)發(fā) 22 例，在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的 9 例中有 7 例為放療后復(fù)發(fā)。

潰瘍?cè)蠲娣e最大者約 30 cm×16 cm×12 cm，最小者約為 1.5 cm×1.5 cm×1.3 cm。破潰疼痛癥狀中重度疼痛 13 例，中度疼痛 18 例，其中破潰面厭氧菌感染明顯且散發(fā)腥臭味者 12 例，以破潰出血為主要癥狀 6 例。

二、化療方法

經(jīng)臨床及影像學(xué)診斷后，埋置動(dòng)脈灌注化療裝置 ( 化療泵 )，上肢潰瘍行選擇性患肢肱動(dòng)脈逆行插管到鎖骨下動(dòng)脈置管，下肢潰瘍行股動(dòng)脈逆行插管到髂外動(dòng)脈置管，導(dǎo)管與化療泵相連，將化療泵埋入皮下組織。術(shù)中經(jīng)化療泵常規(guī)給予鹽酸表柔比星20 mg，埋泵后化療鹽酸表柔比星 90 mg / m2、順鉑120 mg / m2，以上兩種藥物分 3 天泵入，每次每藥持續(xù)時(shí)間約 3 h，鱗癌加用博萊霉素 15 mg 1 次完成，惡性黑色瘤加用氮烯咪胺 600 mg / m2分 4 天給藥。每 1 個(gè)周期化療持續(xù) 3～4 天，同時(shí)給予水化、保肝、止吐等治療藥物。第 1 個(gè)周期完成后 2～3 周重復(fù)下 1 個(gè)周期化療，通常 3 個(gè)周期后觀察療效。化療同時(shí)在潰瘍面用碘伏紗布傷口換藥。9 例經(jīng)過2 個(gè)周期化療，3 個(gè)周期化療以上的 22 例。

三、化療后治療

化療的目的是為下一步治療打下基礎(chǔ)?；熀笥^察腫瘤區(qū)域在皮膚溫度、腫瘤與正常組織在活動(dòng)度，結(jié)合 B 超和 CT 等影像資料，根據(jù)腫瘤邊界和血液供應(yīng)情況，決定是否手術(shù)或保守治療：如果局部軟組織條件較好，可以切除或轉(zhuǎn)移皮瓣的方法進(jìn)行保肢，否則行截肢術(shù)；不具備手術(shù)條件如髖部周圍或患者不同意截肢采用保守治療，主要包括局部放療和中藥外敷。

四、隨訪方法

化療期間，每次化療前通過患者主訴疼痛程度及影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估；術(shù)后患者每隔 3 個(gè)月至半年進(jìn)行 1 次復(fù)查，包括局部 B 超、淋巴結(jié)超聲、胸片等。

五、觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)

疼痛程度觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)：0 級(jí)，無痛；I 級(jí)( 輕度 )，輕微疼痛，可以忍受；II 級(jí) ( 中度 )，明顯疼痛，影響生活與睡眠，須用鎮(zhèn)痛藥；III 級(jí) ( 重度 )，劇烈疼痛，難以忍受，嚴(yán)重干擾生活與睡眠，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)和 ( 或 ) 被動(dòng)體位，須用強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥[1]。止痛療效評(píng)價(jià)：完全緩解 ( complete remission，CR )：治療后完全無痛；部分緩解 ( partial remission，PR )：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解 ( mild remission，MR )：疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠受干擾；無效 ( no curative effect，NC )：疼痛與治療前比較無變化或加重?？傆行?( total remission rate，RR )＝( CR＋PR )×100 / 總例數(shù) 。

參照 WHO 抗腫瘤藥物客觀療效判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)實(shí)體腫瘤行評(píng)價(jià)療效[2]：CR 為潰瘍面完全愈合，并超過 1 個(gè)月，局部潰瘍未再次破潰；PR 為：潰瘍面縮小至少 50%，超過 1 個(gè)月未再次發(fā)生破潰；穩(wěn)定 ( stable disease，SD ) 為局部潰瘍縮小不及 50% 或增大未超過 25%；進(jìn)展 ( progress disease，PD ) 為1 個(gè)或多個(gè)病灶超過至少 25% 或出現(xiàn)新的病灶。其RR＝( CR＋PR )×100 / 總例數(shù)。

結(jié) 果

本組病例隨訪 10 個(gè)月至 9 年 2 個(gè)月，平均67 個(gè)月。本組疼痛患者治療前，中度疼痛 18 例，重度疼痛 13 例。本組患者 1 個(gè)周期化療后均可達(dá)到疼痛緩解，不用服止痛藥，夜間可入睡，疼痛均有緩解，其中 CR 19 例，PR 8 例，MR 4 例，疼痛緩解RR 為 87%。隨著化療次數(shù)的增加，止痛效果更明顯，3 個(gè)周期化療后僅有 4 例仍有輕度疼痛。

癌性潰瘍因?yàn)閷?shí)體瘤已經(jīng)突破皮膚這次保護(hù)屏障，腫瘤局部通常合并感染且伴有惡臭，且因感染及大量滲出液的存在而導(dǎo)致患者抵抗力明顯下降。通過介入化療，腫瘤潰瘍經(jīng)化療 CR 7 例，PR 15 例，NC 9 例，潰瘍愈合 RR 為 71%，典型病例見圖 1。腫瘤病理類型中鱗癌及上皮樣肉瘤的愈合療效相對(duì)較好 (圖 2)。腫瘤潰瘍明顯散發(fā)腥臭味者12 例，治療后都有滲出減少、腥臭味減低，其中7 例不大的破潰病灶自行愈合。以破潰出血為主要癥狀 6 例患者，經(jīng)化療后出血減少，3～4 次化療后達(dá)到完全止血。合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 11 例，化療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消失 8 例，明顯縮小 3 例。

圖1 左大腿惡性纖維組織細(xì)胞瘤合并潰瘍 a：治療前，潰瘍突出體表；b：2 次化療后，潰瘍邊界逐漸清晰；c：4 次化療即術(shù)前，腫物邊界清晰；d：腫物完整切除，臨近肌皮瓣覆蓋圖2 左前臂上皮樣肉瘤 a：介入化療前；b：介入化療后Fig.1 Malignant fibrous histiocytoma with ulcer in his left thigh a: before the treatment, ulcer extruded over the surface; b: After two times of chemotherapy,the ulcer boundary was becoming gradually clear; c:after four times of chemotherapy preoperatively, the mass boundary was clear; d: the mass was complete resected, near myocutaneous flap coverage Fig.2 Left forearm epithelioid sarcoma a: before interventional chemotherapy; b: After interventional chemotherapy

化療泵化療的副反應(yīng)除患肢皮膚營養(yǎng)較健側(cè)稍差外，未見其它不良反應(yīng)；且消化道反應(yīng)和骨髓抑制及臟器損害等全身毒副反應(yīng)較傳統(tǒng)化療毒副反應(yīng)輕。

本組中化療后腫瘤縮小后，19 例手術(shù) ( 保肢16 例、截肢 3 例 )，其余 12 例潰瘍癥狀緩解后采用保守治療。保肢的 16 例中 3 例術(shù)后局部復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)率 19%。19 例中術(shù)后出現(xiàn)病理輕度化療反應(yīng)者 5 例，中度化療反應(yīng)者 10 例，重度化療反應(yīng)者4 例，腫瘤組織顯示不同程度的變性、壞死、纖維化、玻璃樣變，有些病例能達(dá)到難以見到典型的腫瘤細(xì)胞，壞死明顯。

討 論

在骨和軟腫瘤治療中肉瘤及癌性潰瘍相對(duì)少見，本組 517 例骨和軟組織惡性腫瘤中僅 31 例出現(xiàn)潰瘍 ( 約 6% )。癌性潰瘍的特點(diǎn)為：( 1 ) 潰瘍發(fā)生在腫塊向體表隆起的中心部位，血供豐富癌組織脆，侵及感覺神經(jīng)導(dǎo)致患者明顯疼痛；( 2 ) 癌腫進(jìn)行性增大時(shí)潰瘍面增大，腫瘤血管缺乏收縮功能，極易導(dǎo)致血管破裂引起大出血；( 3 ) 癌腫組織潰瘍面往往存在厭氧菌的感染，散發(fā)出腥臭味；( 4 ) 大部分患者已做過手術(shù)及放療，全身化療效果不理想而易于產(chǎn)生抗藥性。臨床上，對(duì)于這些患者的治療非常棘手。

以往對(duì)于癌性潰瘍治療的方法有：( 1 ) 利用可外用的化療藥物、抗生素等對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷作用；( 2 ) 能增強(qiáng) NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和直接抗病毒作用的干擾素局部噴灑；( 3 ) 具有解毒散結(jié)及消腫止痛作用的中藥外用；( 4 ) CO2激光外照射治療；( 5 ) 通過外科手術(shù)進(jìn)行局部治療。以上治療方法都有一定的療效，但對(duì)于癌腫較大，特別是合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，采用上述方法單純局部處理治療難以奏效，傳統(tǒng)化療療效不甚理想，且毒副作用較大[3-4]。

近年來，化療在軟組織肉瘤的治療中發(fā)揮了很大作用，術(shù)前采用化療可以縮小外科切除的范圍。筆者采用術(shù)前皮下埋入式動(dòng)脈化療泵灌注化療，選擇患側(cè)肢體的動(dòng)脈置管，通過化療泵給藥，起到了藥物進(jìn)入體內(nèi)先到達(dá)腫瘤側(cè)肢體的首過效應(yīng)，藥物濃度較健側(cè)肢體高達(dá) 4～6 倍，已知化療藥物濃度每提高 1 倍療效可增加 10 倍，從而有效提高了藥物從組織間液到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的物理擴(kuò)散能力，進(jìn)而提高了對(duì)腫瘤組織的殺細(xì)胞毒性；由于給藥途徑的改變，避免了傳統(tǒng)化療的部分藥物被肝臟降解去活性化，毒副作用低于同等劑量靜脈給藥；且由于毒副作用的減低，可以縮短療程間隔時(shí)間；一次埋置化療泵手術(shù)前后可反復(fù)多次持續(xù)給藥，使腫瘤區(qū)域的化療藥濃度有一個(gè)持續(xù)高濃度的平臺(tái)期，進(jìn)一步增加了化療療效[5-7]。皮下埋入式動(dòng)脈化療治療肉瘤及癌性潰瘍時(shí)，化療藥物首先流經(jīng)腫瘤肢體血管，高濃度藥物使血管受到刺激收縮，血管內(nèi)皮腫脹管腔變窄，使得對(duì)腫瘤區(qū)域的供血減少；而腫瘤灶本身的血管缺乏肌層不能正常收縮，造成化療藥物在腫瘤區(qū)域更多的“盜流”，腫瘤組織血管中獲得較正常組織更高的藥物，對(duì)腫瘤組織的有效殺傷，臨床上有效解除癌性患者的疼痛，癌腫血供減少腫瘤的出血和感染癥狀也得到緩解。

本組 31 例中 16 例行保留肢體手術(shù)，經(jīng)至少3 次化療后手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā) 3 例 ( 19% )。筆者認(rèn)為復(fù)發(fā)主要和腫瘤大小和病理類型及腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)如何有關(guān)，療效排序從優(yōu)到差，依次為鱗癌、上皮樣肉瘤、脂肪肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、骨肉瘤和滑膜肉瘤[8]。為提高保肢率減少復(fù)發(fā)率，還是要從化療上著手，不拘泥化療次數(shù)的多少，應(yīng)觀察化療后腫瘤區(qū)域的皮膚溫度、腫瘤與正常組織的活動(dòng)度，彩超和 CT 等醫(yī)學(xué)影像資料。筆者認(rèn)為腫瘤的邊界是否清晰及血供是否減少，這是決定手術(shù)，還是進(jìn)一步化療的關(guān)鍵。

本組將皮下埋植式動(dòng)脈灌注大劑量順鉑和表阿霉素，并根據(jù)腫瘤的病理學(xué)特征結(jié)合其它藥物應(yīng)用于肉瘤及癌性潰瘍的術(shù)前輔助治療，能夠有效緩解疼痛和控制腫瘤破潰造成的感染及出血。通過化療策略術(shù)前控制軟組織肉瘤為眾多學(xué)者、特別是歐洲廣泛采取的一種治療策略，待腫瘤縮小浸潤邊界清晰后手術(shù)，降低了再次手術(shù)的局部復(fù)發(fā)率[9-10]。該方法是一種有效地治療肉瘤及癌性潰瘍的方法。目前本組病例數(shù)尚少，還需要大宗的臨床患者治療觀察隨訪。

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