許宋鋒 劉江 聶鑫 于秀淳 徐明 王冰 鄭凱 付志厚 宋若先 劉曉平

目前 90%～95% 的惡性骨腫瘤患者可以安全地接受擴(kuò)大切除保肢手術(shù)，且術(shù)后復(fù)發(fā)率低、無(wú)瘤生存率等同于截肢手術(shù)，但是切除術(shù)后骨缺損的重建卻是很大的挑戰(zhàn)[1]。重建的材料很多，包括人工假體、同種異體骨、自體滅活骨。我科在自體瘤骨酒精滅活可行性研究基礎(chǔ)上，先后開(kāi)展了保留骨骺、保留關(guān)節(jié)、不保留關(guān)節(jié)的酒精滅活再植手術(shù)，并不斷改進(jìn)技術(shù)以提高療效，其臨床療效良好[2-4]。本研究的目的是評(píng)價(jià)酒精滅活在重建惡性骨腫瘤骨缺損中的療效，并分析影響療效的相關(guān)因素，為臨床應(yīng)用提供借鑒。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析 1995 年 1 月至 2013 年 6 月，我科收治的惡性骨腫瘤接受酒精滅活再植手術(shù)且隨訪超過(guò) 1 年的 53 例，其中男 29 例，女 24 例，年齡9～49 歲，平均 17.7 歲；股骨下段 23 例，股骨中段 2 例，脛骨上段 20 例，脛骨下段 3 例，肱骨上段 3 例，骶骨、髂骨各 1 例；Enneking 分期 II b 期48 例，III 期 5 例；術(shù)前穿刺活檢病理明確診斷，骨肉瘤 44 例，尤文肉瘤 6 例，橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤各 1 例。接受新輔助化療46 例?；煼桨赴?DIA 方案 ( DDP-ADM-IFO )28 例、MMIA 方案 ( HD-MTX -ADR-IFO ) 17 例和CHOP 方案 ( CTX-ADM-VCR-PDN ) 1 例[5-6]。6 例拒絕化療，1 例軟骨肉瘤未化療。化療前后均通過(guò)MRI 檢查確定腫瘤邊界。

二、手術(shù)方法

借助術(shù)前冠狀位、矢狀位以及水平位的 T1加權(quán)像、T2加權(quán)像以及增強(qiáng) MRI，確定侵蝕范圍，分別選擇保留關(guān)節(jié)和不保留關(guān)節(jié)的酒精滅活再植[7]。術(shù)前準(zhǔn)備 99% 酒精 1500～2500 ml 術(shù)中使用。術(shù)中腫瘤的切除范圍參照惡性腫瘤瘤段切除標(biāo)準(zhǔn)原則進(jìn)行[8]。

以股骨遠(yuǎn)端保留關(guān)節(jié)的酒精滅活再植為例，主要手術(shù)步驟如下[2]：( 1 ) 前內(nèi)側(cè)切口切除活檢瘢痕，據(jù)術(shù)前 MRI 檢查，保留 Insall 線以遠(yuǎn)的關(guān)節(jié)面進(jìn)行截骨；( 2 ) 將截除瘤段骨貫通髓腔，預(yù)先制備擬固定方式的螺釘孔道，以 99% 酒精滅活 30 min；( 3 )將骨水泥加壓注入滅活骨內(nèi)，安裝內(nèi)固定，并與保留關(guān)節(jié)面相固定；( 4 ) 注意清除滅活瘤段骨與宿主骨接觸面之間多余的骨水泥，可能情況下取自體髂骨移植于滅活的自體骨與宿主骨交界處，形成皮質(zhì)外骨橋。內(nèi)固定方式可以選擇髓內(nèi)釘或鋼板，必須在放置骨水泥之前預(yù)制螺釘孔道 ( 圖 1～2 )。

術(shù)后常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗生素 48 h。采用支具固定并臥床休息 6 周，制動(dòng)結(jié)束后允許患者進(jìn)行部分負(fù)重，而后改為扶雙拐完全負(fù)重。術(shù)后 6 個(gè)月不扶拐完全負(fù)重行走。

三、術(shù)后隨訪

術(shù)后進(jìn)行前、后及側(cè)位 X 線檢查。隨訪截止時(shí)間 2014 年 6 月。術(shù)后 2 年內(nèi)每 3 個(gè)月 1 次；術(shù)后2～3 年，每 4 個(gè)月 1 次；術(shù)后 4～5 年，每 6 個(gè)月1 次；術(shù)后 6 年，每年 1 次。

四、療效評(píng)價(jià)

根據(jù) ( musculoskeletal tumor society system，MSTS ) 功能評(píng)分評(píng)價(jià)肢體功能，包括運(yùn)動(dòng)、疼痛、穩(wěn)定性、畸形、力量、功能活動(dòng)度和心理接受度共7 項(xiàng)，每項(xiàng)最高 5 分，總分最高 35 分[9]。根據(jù) X 線片以 ( international society of limb salvage，ISOLS ) 影像評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估滅活骨情況，包括骨重建、界面、錨定、植入體、融合、吸收、骨折、短縮、內(nèi)固定共 9 項(xiàng)，每項(xiàng)最高 4 分，總分最高 36 分[10]。

五、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

采用 SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。中位數(shù)檢驗(yàn)用于比較在診斷時(shí)的年齡、從診斷到參與研究的時(shí)間長(zhǎng)短、參與本研究時(shí)的年齡間的差異。在性別和種族群體差異性上采用獨(dú)立卡方檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。技術(shù)資料采用±s的形式。采用卡方檢驗(yàn)、t( 或F) 檢驗(yàn)、Cox 回歸分析，分析性別、年齡、發(fā)病部位、滅活瘤段長(zhǎng)度、病程、腫瘤分期、固定方式及是否保留關(guān)節(jié)等相關(guān)因素對(duì)術(shù)后骨痂出現(xiàn)率、骨痂出現(xiàn)時(shí)間、生存率、術(shù)后復(fù)發(fā)率、骨折率、MSTS 評(píng)分、ISOLS 評(píng)分的影響。

結(jié) 果

53 例隨訪 13～216 個(gè)月，平均 55 個(gè)月。手術(shù)切除外科邊界為廣泛切除 39 例，邊緣切除 14 例。截除并滅活回植的瘤段長(zhǎng)度為 5～26 cm，平均16.3 cm。保留關(guān)節(jié) 12 例，不保留關(guān)節(jié) 41 例。

II b 期的 48 例中 11 例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率22.9%；出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移 9 例，轉(zhuǎn)移率 18.8%；6 例死亡，5 例帶瘤生存。44 例骨肉瘤中 7 例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率 15.9%，其中 1 例骨肉瘤患者術(shù)后 6.5 年原部位復(fù)發(fā)，按原發(fā)骨肉瘤接受新輔助化療并手術(shù)切除[11]，目前已隨訪 1 年半，無(wú)相關(guān)并發(fā)癥；出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移 6 例，轉(zhuǎn)移率 13.6%；術(shù)后 3 年生存 35 例。經(jīng) Kaplan-Meier 生存曲線計(jì)算 5 年生存率為 42.5%，其中骨肉瘤 5 年生存率為 54.5% ( 圖 3，4 )。30 例滅活骨得以長(zhǎng)期存在，滅活骨 3 年總生存率 57% ( 30 /53 )，保肢率 68% ( 36 / 53 )。

圖1 患者，男，20 歲，左股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤行保留關(guān)節(jié)的酒精滅活再植 a：術(shù)前 MRI 示股骨遠(yuǎn)端髓內(nèi) T1 低信號(hào)。腫瘤邊界距離 Insall線約 2 cm；b～d：術(shù)后 1 周、3 個(gè)月和 6 個(gè)月 X 線片；e～f：術(shù)后 16 個(gè)月和 20 個(gè)月，X 線片示骨干形成骨痂，宿主骨和滅活骨之間骨性愈合；g：術(shù)后 35 個(gè)月，X 線片示完全骨性愈合和良好關(guān)節(jié)間隙，隨訪末點(diǎn)，恢復(fù)正常工作，MSTS 33 分，QOL 53 分Fig.1 A 20-year-old male patient with osteosarcoma in the left distal femur was treated with alcohol-inactivated autograft replantation and articulation preservation a: The preoperative MRI showed intramedullary low mixed signal in T1 in the distal femur. The lowest boarding of tumors was located at 2 cm over Insall line which was classified as Type I; b-d: The postoperative X-ray at 1 week, 3 months and 6 months after the operation; e-f: At 16 months and 20 months after the operation, the X-ray showed bone callus in the diaphysis, and bony healing in the conjunction between host bone and inactivated bone; g: At 35 months after the operation, the X-ray showed fully bony healing and good joint space. At the end of follow-up, he has returned to normal work with MSTS score of 33 and QOL of 53

圖2 患者，女，11 歲，左肱骨干尤文肉瘤行保留肩關(guān)節(jié)的酒精滅活再植 a：術(shù)前 MRI 示肱骨干髓內(nèi)大范圍 T2 高信號(hào)。腫瘤邊界距離肱骨頭骺線約 4 cm；b：術(shù)前 X 線片示肱骨干溶骨破壞伴成骨；c：術(shù)中截骨 13 cm，酒精滅活鋼板固定；d：術(shù)后 5 天 X 線片示滅活骨與宿主骨對(duì)位良好；e：術(shù)后 2 個(gè)月骨痂形成；f：術(shù)后 3 個(gè)月骨折線模糊；g～h：術(shù)后 5、10 個(gè)月骨性愈合伴塑形；i：術(shù)后 13 個(gè)月，完全骨性愈合和良好關(guān)節(jié)間隙，功能恢復(fù)正常，MSTS 33 分，ISOLS 34 分Fig.2 A 11-year-old female patient with Ewing’s sarcoma in the left humeral shaft was treated with alcohol-inactivated autograft replantation and shoulder articulation preservation a: The preoperative MRI showed intramedullary high signal in T2 in the left humeral shaft. The highest boarding of tumor was located at 4cm below epiphyseal line of the humeral head; b: The preoperative X-ray showed osteolytic destruction combined with bone formation in the left humeral shaft; c: Osteotomy was conducted with 13cm of tumor bone, which was inactivated with alcohol and replanted with plate fixation during the operation; d: The postoperative X-ray at 5 days after the operation showed good position between inactivated tumor bone and host bone; e: The postoperative X-ray at 2 months after the operation showed new bone callus formation; f: The postoperative X-ray at 3 months after the operation showed blurred fracture lines; g-h: At 5 and 10 months after the operation, the X-ray showed bony union and bone remodeling; i: At 13 months after the operation, the X-ray showed fully bony healing and good joint space. At the end of follow-up, she has returned to normal function with MSTS score of 33 and ISOLS score of 34

圖3 II b 期患者的 Kaplan-Meier 生存曲線 5 年總生存率 42.5%Fig.3 Kaplan-Meier survival curves showed the overal 5-year survival rate was 42.5%

圖4 骨肉瘤 5 年生存率 54.5%Fig.4 The was 54.5% in osteosarcoma group

術(shù)后切口感染 4 例 ( 7.6% )，加用抗生素、清創(chuàng)、皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)，3 例愈合，1 例截肢。骨折、內(nèi)固定斷裂 5 例 ( 9.4%，5 / 53 )，其中滅活骨骨折 3 例( 5.7%，3 / 53 )；內(nèi)固定斷裂 2 例 ( 3.8%，2 / 53 )，均為髓內(nèi)針固定斷裂，二次內(nèi)固定和植骨手術(shù)，最終均接受關(guān)節(jié)假體置換。滅活骨延遲愈合、不愈合共 8 例 ( 15.1%，8 / 53 )，5 例行二次植骨手術(shù)愈合，3 例最終接受關(guān)節(jié)假體置換 (圖 5)。

隨訪截止時(shí)，MSTS 功能評(píng)分 19～33 分，平均27 分 ( 77% )，其中 4 例＜21 分 ( 60% )，8 例 21.0～24.5 分 ( 60%～70% )，19 例 24.5～28.0 分 ( 70%～80% )，13 例 28.0～31.5 分 ( 80%～90% )，9 例31.5～33.0 分 ( 90% 以上 )。ISOLS 影像評(píng)分 22～31 分，平均 26 分。

單因素分析提示：( 1 ) 滅活瘤段長(zhǎng)度與骨痂出現(xiàn)率 (P＝0.014 )、骨痂出現(xiàn)時(shí)間 (P＝0.000 )、術(shù)后復(fù)發(fā)率 (P＝0.013 )、總生存率 (P＝0.024 )、MSTS評(píng)分 (P＝0.033 )、ISOLS 評(píng)分 (P＝0.040 ) 均具有相關(guān)性；( 2 ) 腫瘤分期與術(shù)后復(fù)發(fā)率具有相關(guān)性 (P＝0.035 )；( 3 ) 是否保留關(guān)節(jié)與 MSTS 評(píng)分具有相關(guān)性 (P＝0.034 )；( 4 ) 病程 (P＝0.008 )、腫瘤分期(P＝0.026 )、發(fā)病部位 (P＝0.046 ) 與患者 3 年生存率具有相關(guān)性。Cox 多因素分析提示：滅活瘤段長(zhǎng)度 (P＝0.030 )、病程長(zhǎng)短 (P＝0.029 )、腫瘤分期(P＝0.018 ) 是影響總生存率的獨(dú)立因素。

圖5 患者，男，34 歲，左股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤行不保留關(guān)節(jié)的酒精滅活再植 a：術(shù)中截骨 16 cm，酒精滅活髓內(nèi)針內(nèi)固定；b：術(shù)后18個(gè)月內(nèi)固定斷裂二次手術(shù)環(huán)抱器內(nèi)固定并取自體髂骨植骨；c：術(shù)前 MRI 示股骨遠(yuǎn)端髓內(nèi) T2 高信號(hào)伴軟組織腫塊形成；d：術(shù)前 X 線片示左股骨遠(yuǎn)端溶骨破壞伴成骨；e：術(shù)后 5 天 X 線片示滅活骨與宿主骨對(duì)位良好；f：術(shù)后 15 個(gè)月未見(jiàn)骨痂形成；g：術(shù)后18個(gè)月髓內(nèi)針斷裂；h：二次術(shù)后 1 周滅活骨與宿主骨對(duì)位良好；i：二次術(shù)后 32 個(gè)月，完全骨性愈合，關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)松弛。MSTS 22 分，ISOLS 29 分Fig.5 A 34-year-old male patient with osteosarcoma in the left distal femur was treated with alcohol-inactivated autograft replantation without articulation preservation a: Osteotomy was conducted with 16 cm of tumor bone, which was inactivated with alcohol and replanted with intramedullary nail fixation during the operation; b: At 18 months after the operation, reoperation was conducted with embracing fixator fixation and autogenous iliac bone grafting because of breakage of the intramedullary nail; c: The preoperative MRI showed intramedullary high signal in T2 in the left distal femur with soft tissue mass formation; d: The preoperative X-ray showed osteolytic destruction with bone formation in the left distal femur; e: The postoperative X-ray at 5 days after the operation showed good position between inactivated tumor bone and host bone; f: The postoperative X-ray at 15 months after the operation showed no bone callus formation; g: The postoperative X-ray at 18 months after the operation showed breakage of intramedullary nail; h: At 5 days after the reoperation, the X-ray showed good position between inactivated tumor bone and host bone; i: At 32 months after the reoperation, the X-ray showed fully bony healing and narrow joint space with relaxed knee capsule. MSTS score was 22, and ISOLS score was 29

討 論

與以往相比，新輔助化療能夠殺滅原發(fā)腫瘤組織并實(shí)現(xiàn)安全地手術(shù)切除，把無(wú)瘤生存率從＜20%提高至 55%～75%，總生存率提高至 85%[12]。有效化療使惡性骨腫瘤患者可以術(shù)后長(zhǎng)期生存，減少了手術(shù)切除范圍?？稍谀[瘤徹底切除的前提下最大程度地保留正常組織，如韌帶和肌腱。筆者以往的研究發(fā)現(xiàn)，在仔細(xì)的術(shù)前評(píng)估和有效的術(shù)前化療下，對(duì)于骨肉瘤進(jìn)行邊緣切除同樣能獲得良好的臨床療效[6]。本組中 14 例選擇了邊緣切除。按照統(tǒng)計(jì)結(jié)果，滅活瘤段長(zhǎng)度 (P＝0.030 ) 是影響骨腫瘤生存率的獨(dú)立因素，提示在有效化療輔助下，可采用邊緣切除，減少滅活瘤段長(zhǎng)度，從而提高患者術(shù)后功能。本組病例轉(zhuǎn)移率 18.8%，骨肉瘤轉(zhuǎn)移率 13.6%，與丁易等[4]報(bào)告的酒精滅活骨轉(zhuǎn)移率相當(dāng)。本組骨肉瘤的 5 年生存率 54.5%，低于于秀淳等[6]報(bào)告的骨肉瘤規(guī)律化療組的 5 年生存率 74.7%，這主要是本組早期骨肉瘤滅活再植病例新輔助化療不規(guī)范所致。

目前，惡性骨腫瘤切除后骨缺損重建方式包括假體重建和生物重建，后者又包括異體骨和自體滅活骨重建[13]。異體骨的使用存在許多問(wèn)題，如：傳染病傳播、免疫反應(yīng)及社會(huì)或宗教信仰等，尤其是在亞洲國(guó)家更為嚴(yán)重[14-17]。隨訪超過(guò) 10 年的異體骨移植重建治療肢體肉瘤患者中，有很高的并發(fā)癥發(fā)生率 ( 70% ) 和移植排斥率 ( 60% )[18]。在這種情況下，滅活骨再植被廣泛用來(lái)替代異體骨，特別適合于異體骨很難獲得的國(guó)家[19]。而能夠殺滅切除腫瘤骨中的腫瘤細(xì)胞的技術(shù)很多，有輻射滅活、高壓滅活、巴氏滅活、液氮滅活和酒精滅活[2,7,20-22]。Jeon 等[23]對(duì) 15 例股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤患者行高壓蒸汽滅活自體骨回植，平均隨訪 56 ( 35～78 ) 個(gè)月，術(shù)后 5 例出現(xiàn)骨不連、3 例假體松動(dòng)，無(wú)感染出現(xiàn)，認(rèn)為熱處理會(huì)降低骨強(qiáng)度、喪失骨誘導(dǎo)能力[24]。Tsuchiya 等[25]對(duì) 28 例惡性骨腫瘤應(yīng)用液氮冷凍滅活自體瘤骨，平均隨訪 28.1 ( 10～54 ) 個(gè)月，優(yōu)良率為82.1%，術(shù)后 3 例感染、2 例骨折、2 例復(fù)發(fā)。本組48 例 II b 期患者中，3 年生存率 77%，44 例骨肉瘤3 年生存率 80%，優(yōu)于上述其它滅活技術(shù)，進(jìn)一步證明了酒精滅活瘤段骨在臨床修復(fù)惡性骨腫瘤骨缺損中的可行性。

雖然目前人工關(guān)節(jié)假體置換術(shù)應(yīng)用廣泛，但存在很多并發(fā)癥，如感染、松動(dòng)、斷裂等[26-28]。尤其在年輕成年患者，因功能要求高，活動(dòng)強(qiáng)度大，假體失敗率更高。本組滅活骨 3 年總生存率 57%( 30 / 53 )，保肢率 68% ( 36 / 53 )。經(jīng) Kaplan-Meier生存曲線計(jì)算 5 年生存率 42.5%，低于其它報(bào)道的酒精滅活骨 5 年生存率 55%[4]。本組滅活骨的生存率與文獻(xiàn)報(bào)告的其它滅活方式相當(dāng)，使得大部分患者得到保肢治療，延緩了接受人工關(guān)節(jié)假體置換的時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，是否保留關(guān)節(jié)與 MSTS 評(píng)分具有相關(guān)性 (P＝0.034 )，提示在有效化療輔助下，盡可能采用保留自身關(guān)節(jié)的手術(shù)方式，可提高患者術(shù)后功能。

與其它方法相比，在殺滅腫瘤細(xì)胞方面，酒精滅活的方法不僅安全，還具有經(jīng)濟(jì)方便、外形匹配的優(yōu)點(diǎn)；缺點(diǎn)是需要較長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)完成再血管化并與周圍正常骨實(shí)現(xiàn)骨整合，臨近關(guān)節(jié)會(huì)出現(xiàn)軟骨退變、關(guān)節(jié)松弛。酒精滅活的可行性在于酒精能夠使腫瘤骨殼失活，待周圍血管向內(nèi)生長(zhǎng)時(shí)腫瘤細(xì)胞已被殺死[29]。筆者的前期研究結(jié)果顯示，術(shù)后 8 周可出現(xiàn)連續(xù)骨痂，12 周達(dá)到完全骨性愈合；與酒精滅活再植相似的是，輻射滅活骨也是以爬行替代的方式完成骨愈合過(guò)程，平均每 10 個(gè)月生長(zhǎng) 1 cm；對(duì)于股骨從新生骨自宿主骨形成至完全骨性愈合時(shí)間約 4～6 個(gè)月，對(duì)于脛骨這一過(guò)程大約需要 6～8 個(gè)月。認(rèn)為爬行替代可能是骨結(jié)合處最主要的成骨途徑，股骨愈合時(shí)間比脛骨更快[21]。

酒精滅活瘤段骨也存在骨折延遲愈合或不愈合、內(nèi)固定松動(dòng)斷裂、局部皮膚壞死、傷口感染、早期力學(xué)強(qiáng)度不夠易發(fā)生骨折、遠(yuǎn)期關(guān)節(jié)軟骨退變等并發(fā)癥。其中，滅活骨的骨折為發(fā)生率最高的并發(fā)癥。有報(bào)道酒精滅活骨的骨折率為 20.4%( 39 / 191 )，內(nèi)固定斷裂率為 7.9% ( 15 / 191 )[4]。筆者的前期臨床觀察發(fā)現(xiàn)酒精滅活自體瘤骨回植術(shù)后2 個(gè)月出現(xiàn)大量骨痂，術(shù)后 6 個(gè)月可以達(dá)到骨性愈合[30]。因此，不鼓勵(lì)患者早期進(jìn)行患肢負(fù)重功能鍛煉，建議術(shù)后扶雙拐 3～6 周，下肢支具或石膏托固定 3～6 個(gè)月，以促進(jìn)滅活骨與宿主骨完全愈合。本組滅活骨骨折率僅為 5.7% ( 3 / 53 )，內(nèi)固定斷裂率為 3.8% ( 2 / 53 )，低于其它滅活骨報(bào)道，可能與此有關(guān)。

酒精滅活再植在腫瘤學(xué)因素得到控制的同時(shí)得以保肢，是重建惡性骨腫瘤骨缺損的一種可行的手術(shù)方法，在沒(méi)有更好辦法情況下是一個(gè)較好的選擇。與其它滅活方式相比，具有相類似的存活率和良好功能。早期發(fā)現(xiàn)和治療能提高患者的生存率，減少滅活瘤段長(zhǎng)度、保留關(guān)節(jié)有利于提高患功能。

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