郭圣文 池敏越 岑桂英 匡翠立 牛傳筱 賴春任 吳效明 ’ Dieae ()

(華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院,廣州510006)

MR影像體素形態(tài)學(xué)的阿爾茨海默病自動(dòng)分類方法

郭圣文 池敏越 岑桂英 匡翠立 牛傳筱 賴春任 吳效明TheAlzheimer’sDiseaseNeuroimagingInitiative(ADNI)

(華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院,廣州510006)

為了確定輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)與阿爾茨海默病(AD)患者發(fā)生萎縮的重要腦區(qū),實(shí)現(xiàn)正常老年人(NC)對(duì)照組、MCI與AD三組人群的分類，選擇了178名被試的腦部MR影像,利用體素形態(tài)學(xué)與方差分析方法,考察NC，MCI與AD三組人群的MR影像中灰質(zhì)體積差異；然后,采用遞歸特征消去法對(duì)特征進(jìn)行降維；最后，利用線性支持向量機(jī)對(duì)這3種人群進(jìn)行分類.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MCI組與NC組、MCI組與AD組、AD組與NC組的平均分類準(zhǔn)確率分別為(90.2±1.3)%,(74.7±0.9)%,100%.對(duì)分類產(chǎn)生重要影響的腦區(qū)包括海馬、海馬旁回、杏仁核、梭狀回和嗅皮層等.所提方法不僅能有效揭示NC,MCI,AD三組人群的腦灰質(zhì)差異,闡明MCI患者與AD患者腦區(qū)發(fā)生萎縮的過(guò)程與特性,而且能準(zhǔn)確區(qū)分這3組人群,具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值.

阿爾茨海默?。惠p度認(rèn)知功能障礙；體素形態(tài)學(xué)；支持向量機(jī)；遞歸特征消除

阿爾茨海默病(AD)是一種慢性的神經(jīng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為記憶以及其他認(rèn)知功能的退化甚至喪失.輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是介于正常衰老和AD之間的一個(gè)中間階段,臨床表現(xiàn)為輕度的記憶和認(rèn)知功能下降,尚未達(dá)到癡呆程度；但患有MCI的個(gè)體進(jìn)一步發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)較大,約40%～60%的MCI患者在4～6年內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)化為AD[1].

目前,學(xué)者與臨床專家主要專注于AD的發(fā)病機(jī)理、早期檢測(cè)與及時(shí)防治等3個(gè)重要問(wèn)題的研究.神經(jīng)影像學(xué)中的PET，MRI，MRS，PWI，fMRI與DTI等技術(shù)能直觀反映腦組織結(jié)構(gòu)和腦功能狀況,在MCI/AD的研究與臨床診斷中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì).MCI/AD患者認(rèn)知功能的退化主要源于腦組織的萎縮,因此,能有效反映腦組織萎縮狀況的結(jié)構(gòu)磁共振成像技術(shù)是研究MCI/AD的重要手段之一[2].

體素形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry, VBM)可在體素水平上定量檢測(cè)出腦組織的密度和體積,反映不同群體或個(gè)體局部腦區(qū)的腦組織成分與特征的差異[3-5].

根據(jù)NC，MCI與AD之間的腦組織結(jié)構(gòu)差異,利用模式識(shí)別方法,對(duì)其進(jìn)行識(shí)別與分類,可實(shí)現(xiàn)MCI與AD的自動(dòng)診斷.近年來(lái),支持向量機(jī)被廣泛應(yīng)用于MCI與AD的分類與進(jìn)展?fàn)顩r預(yù)測(cè)中.現(xiàn)有的大多數(shù)研究主要集中于NC與AD的區(qū)分,準(zhǔn)確率一般能超過(guò)90%[6-8].但對(duì)于癥狀不明顯或無(wú)臨床癥狀的MCI患者,由于其與AD或NC人群的腦結(jié)構(gòu)形態(tài)差異較小,區(qū)分較為困難.此外,基于體素的MR影像數(shù)據(jù)量較大,雖然部分研究者考慮了數(shù)據(jù)降維問(wèn)題,但其重點(diǎn)在于分類,并沒(méi)有考察各腦區(qū)的重要程度及其對(duì)分類結(jié)果的影響.

本文采用體素形態(tài)學(xué)方法計(jì)算出腦灰質(zhì)體積；然后對(duì)NC，MCI，AD三組人群的腦灰質(zhì)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得到存在顯著差異腦區(qū)；利用遞歸特征消除法,選取辨別能力較強(qiáng)的體素,應(yīng)用線性支持向量機(jī)進(jìn)行分類,以確定對(duì)分類最為敏感的關(guān)鍵腦區(qū).

1 體素形態(tài)學(xué)測(cè)量

體素形態(tài)學(xué)測(cè)量用于檢測(cè)2組人群腦結(jié)構(gòu)中的灰質(zhì)體積差異,其步驟如下[9]：

① 空間標(biāo)準(zhǔn)化.目的是將不同受試者的腦結(jié)構(gòu)圖像在空間上相互匹配,使相同解剖位置的組織在空間上相對(duì)應(yīng).通常需要建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)模板,將所有圖像匹配到標(biāo)準(zhǔn)模板上,使得組織的空間位置、分辨率和大小均與標(biāo)準(zhǔn)模板一致.

② 組織分割.將配準(zhǔn)后的大腦圖像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液及非腦成分,對(duì)分割后的圖像進(jìn)行調(diào)制,以得到能反映腦組織體積的圖像.

③ 平滑.使數(shù)據(jù)更接近于正態(tài)分布,增加參數(shù)檢測(cè)的有效性,并消除噪聲的影響.平滑后每個(gè)體素的信號(hào)強(qiáng)度被其周?chē)w素加權(quán)平均后的信號(hào)強(qiáng)度所代替.

④ 統(tǒng)計(jì)建模和假設(shè)檢驗(yàn).采用廣義線性模型,進(jìn)行方差分析(analysis of variance, ANOVA).將灰質(zhì)總體積、年齡、性別作為協(xié)變量,以去除其對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的影響,比較不同組之間的灰質(zhì)體積差異,經(jīng)過(guò)FWE多重比較校驗(yàn),得到組間存在顯著差異的統(tǒng)計(jì)結(jié)果圖.

VBM分析中的統(tǒng)計(jì)建模采用廣義線性模型.假設(shè)每個(gè)體素點(diǎn)值是由未知參數(shù)組成的線性組合，即

(1)

本文模型包括4個(gè)變量,即疾病狀態(tài)x1、總灰質(zhì)體積x2、年齡x3和性別x4.重點(diǎn)考察疾病狀態(tài)x1與灰質(zhì)體積的關(guān)系,故將年齡和性別作為協(xié)變量,消除其對(duì)結(jié)果的影響.建立如下模型：

(2)

將式(2)改寫(xiě)成矩陣形式，即

Yk=Xβk+εk

(3)

對(duì)于方程(3),采用最小二乘法擬合,求出βk的估計(jì)值為

(4)

其誤差矩陣為

(5)

2 特征降維與分類

2.1 支持向量機(jī)

支持向量機(jī)是一種基于結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化準(zhǔn)則的學(xué)習(xí)方法.它以訓(xùn)練誤差最小化作為優(yōu)化問(wèn)題的約束條件,以置信范圍值最小化作為優(yōu)化目標(biāo),根據(jù)有限的樣本信息,通過(guò)適當(dāng)選擇函數(shù)子集和判別函數(shù),在模型的復(fù)雜性和學(xué)習(xí)能力之間尋求最佳折中,以期獲得最小的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn),其泛化能力明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的學(xué)習(xí)方法.支持向量機(jī)在解決小樣本、非線性及高維模式識(shí)別中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì).

支持向量機(jī)的關(guān)鍵在于核函數(shù).在低維空間中,特征向量通常難于區(qū)分,如果將其映射到高維空間,則能使分類變得容易；這正是核函數(shù)的作用.當(dāng)樣本數(shù)量較少、特征維數(shù)遠(yuǎn)大于樣本數(shù)時(shí),將核函數(shù)選擇為線性函數(shù)更為適合.

2.2 特征降維

利用體素形態(tài)學(xué)與方差分析方法得到的不同群體下存在顯著差異的體素點(diǎn)數(shù)量往往十分龐大,既增加了分類過(guò)程的計(jì)算量,也影響分類的準(zhǔn)確性.其中的部分體素(特征)是相關(guān)或冗余的,因此,需要對(duì)特征進(jìn)行降維.主成分分析(PCA)是一種常見(jiàn)的降維方法,通過(guò)線性變換,將原始數(shù)據(jù)集投影到主成分方向,得到新的數(shù)據(jù)集,并按照方差依次遞減的順序排列；該順序反映了眾多特征的重要性，排在前列的若干特征或分量即為主成分.雖然PCA能快速有效地獲取主要成分或特征,實(shí)現(xiàn)降維,但因其對(duì)特征進(jìn)行了線性變換,體素形態(tài)學(xué)分析中的體素將失去空間位置與灰度體積等直觀信息,不利于后續(xù)結(jié)果分析與算法優(yōu)化.本文采用了一種根據(jù)重要性逐次剔除的策略,即遞歸特征消除(RFE)法[10],通過(guò)計(jì)算原始特征的重要程度并進(jìn)行排序,逐次消除次要特性, 得到對(duì)分類效果具有重要作用的特征子集.

RFE 的核心思想是盡可能地保證特征子集的分類效果最優(yōu).在實(shí)際應(yīng)用中,原始 RFE 算法計(jì)算耗時(shí)大,通常需要一次去除多個(gè)特征以加快運(yùn)算速度. 本文思路是將原始特征集分為多段,當(dāng)排在尾部的某段平均得分低于整體平均得分的40%時(shí),則將此部分特征排除.

3 實(shí)驗(yàn)

3.1 研究對(duì)象

從ADNI的公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)[11]中選取了178名被試,包括MCI組59人、AD組59人和NC組60人,對(duì)其結(jié)構(gòu)MR影像進(jìn)行處理和分析.其中，AD組是由MCI組最終轉(zhuǎn)化而來(lái)的,2組人群僅病情程度不同.被試的年齡和性別都進(jìn)行了相應(yīng)匹配,研究對(duì)象的具體信息見(jiàn)表1.其中，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查得分(MMSE)[12]和臨床癡呆量表得分(CDR)[13]是臨床中評(píng)估認(rèn)知能力的2個(gè)重要指標(biāo).臨床確診AD的MMSE范圍為20～26,CDR為0.5或1.0;而MCI的MMSE范圍為24～30,CDR為0.5.

表1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)與認(rèn)知能力評(píng)分

3.2 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

將NC,MCI,AD三組人群兩兩之間進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn),顯著水平設(shè)為p<0.05.

將MCI組與NC組相比較,存在顯著性差異的體素共計(jì)12 253個(gè).由圖1(a)可知,t檢驗(yàn)中t值越大,則對(duì)比組中的腦區(qū)灰質(zhì)體積差異越顯著，即t值表明對(duì)比組中后者的灰質(zhì)體積相對(duì)前者的萎縮程度.MCI組灰質(zhì)體積下降的腦區(qū)主要包括雙側(cè)海馬、雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)梭狀回、雙側(cè)嗅皮質(zhì)、雙側(cè)顳上回、雙側(cè)顳極上部、右側(cè)島葉和左側(cè)豆?fàn)詈?

將AD組與NC組相比較，存在顯著性差異的體素共計(jì)87 814個(gè).如圖1(b)所示，灰質(zhì)萎縮的腦區(qū)主要包括雙側(cè)顳葉大部分區(qū)域、雙側(cè)海馬、雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)島葉、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)直回、雙側(cè)扣帶回前部、左側(cè)扣帶回中部、左側(cè)扣帶回后部、雙側(cè)額下回三角部、雙側(cè)額下回眼眶部、雙側(cè)緣上回、雙側(cè)豆?fàn)詈?、雙側(cè)眶額葉皮層、雙側(cè)杏仁核、雙側(cè)嗅皮質(zhì)、雙側(cè)尾狀核和雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè).

將AD組與MCI組相比較，存在顯著性差異的體素共計(jì)841個(gè).如圖1(c)所示，灰質(zhì)體積下降的腦區(qū)主要包括左側(cè)梭狀回、左側(cè)杏仁核、左側(cè)顳極上部和左側(cè)海馬.

3組人群兩兩之間的灰質(zhì)體積存在顯著差異的重要腦區(qū)名稱、MNI坐標(biāo)和相應(yīng)t值見(jiàn)表2.表中，t值為正則表示對(duì)比組中前者的灰質(zhì)體積大于后者,即后者對(duì)應(yīng)腦區(qū)發(fā)生萎縮.

(a) NC組與MCI組

(b) NC組與AD組

表2 對(duì)比組之間腦灰質(zhì)存在顯著差異的腦區(qū)及其相應(yīng)參數(shù)

3.3 分類結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)中分類最佳特征數(shù)目的確定策略為：隨機(jī)選取80%的特征總集作為訓(xùn)練集,進(jìn)行支持向量機(jī)分類,重復(fù)100次,選取準(zhǔn)確率最高的5次訓(xùn)練集求交集,最終相同的特征數(shù)目即為最佳特征數(shù)目.利用SVM-RFE方法,將NC組與MCI組的特征維度由12 253降至676,NC組與AD組的特征維度由87 814降至5 195,MCI組與AD組的特征維度由841降至36.

NC組與MCI組的分類特征主要位于雙側(cè)海馬、雙側(cè)海馬旁回、右側(cè)杏仁核、左側(cè)梭狀回、左側(cè)嗅皮質(zhì)、雙側(cè)顳極上部和左側(cè)豆?fàn)詈?NC組與AD組的分類特征主要位于雙側(cè)海馬、左側(cè)梭狀回、雙側(cè)顳下回、雙側(cè)顳中回、右側(cè)杏仁核、雙側(cè)顳極、右側(cè)嗅皮質(zhì)、雙側(cè)島葉、右側(cè)顳上回、左側(cè)豆?fàn)詈?、雙側(cè)海馬旁回、

雙側(cè)眶額葉皮層下部和右側(cè)直回.MCI組與AD組的分類特征主要位于左側(cè)梭狀回、左側(cè)杏仁核、左側(cè)顳中回、左側(cè)顳極上部和左側(cè)海馬.

測(cè)試過(guò)程中，利用十折交叉驗(yàn)證法,重復(fù)100次取平均值.評(píng)價(jià)分類結(jié)果的指標(biāo)包括分類準(zhǔn)確率A、敏感性S和特異性T，其計(jì)算公式分別為

(6)

(7)

(8)

式中，TP為第1類樣本被正確標(biāo)記的數(shù)目；TN為第2類樣本被正確標(biāo)記的數(shù)目；FP為第2類樣本被錯(cuò)誤標(biāo)記的數(shù)目；FN為第1類樣本被錯(cuò)誤標(biāo)記的數(shù)目.

RFE降維前后的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性比較見(jiàn)表3.100次10-fold交叉驗(yàn)證法的分類準(zhǔn)確率結(jié)果見(jiàn)圖2.由表3與圖2可知,降維處理后NC組與MCI組的平均分類準(zhǔn)確率從(69.4±2.1)%上升到(74.7±0.9)%,MCI組與AD組的平均分類準(zhǔn)確率從(73.2±2.4)%上升到(90.2±1.3)%,NC組與AD組的平均分類準(zhǔn)確率從(87.5±1.6)%上升到100%.由表可知,RFE算法能顯著改善分類效果,有效區(qū)分正常組與疾病組,尤其可以正確無(wú)誤地區(qū)分NC組與AD組.

表3 RFE降維前后SVM對(duì)各組分類性能比較 %

(a) NC組與MCI組

(b) NC組與AD組

(c) MCI組與AD組

4 討論

群體差異腦區(qū)即萎縮區(qū)域主要位于雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉(海馬、海馬旁回、杏仁核、嗅皮質(zhì))、島葉和顳葉.內(nèi)側(cè)顳葉是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,其中海馬及海馬旁回在長(zhǎng)時(shí)記憶尤其是情景記憶的存儲(chǔ)與再現(xiàn)方面發(fā)揮著重要的作用,而情景記憶的障礙是最早期也是最明顯的AD臨床表現(xiàn),杏仁核與短時(shí)記憶中的情緒記憶密切相關(guān).MCI組與NC組相比,豆?fàn)詈嘶屹|(zhì)體積下降；AD組與NC組相比,豆?fàn)詈伺c尾狀核灰質(zhì)體積均下降.其中的尾狀核和豆?fàn)詈耸腔缀说囊徊糠?基底核是大腦深部一系列神經(jīng)核團(tuán)組成的功能整體，它與大腦皮層、丘腦和腦干相連,參與記憶、情感和獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)等高級(jí)認(rèn)知功能.基底核的病變可導(dǎo)致多種運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙.

AD組的灰質(zhì)下降區(qū)域包含顳葉大部分區(qū)域及部分額葉.在本實(shí)驗(yàn)中，AD組是由MCI組轉(zhuǎn)化而來(lái)的,故MCI到AD的病變過(guò)程伴隨著灰質(zhì)下降程度的加重及擴(kuò)散區(qū)域的加大.在MCI階段,內(nèi)側(cè)顳葉和顳葉下部先出現(xiàn)灰質(zhì)減少現(xiàn)象,表現(xiàn)為聽(tīng)覺(jué)和記憶受損；隨著病情的進(jìn)一步惡化,累及整個(gè)顳葉、顳頂葉交界區(qū)及額葉,AD患者的控制、運(yùn)動(dòng)、視覺(jué)、情緒等功能產(chǎn)生全面退化.此外,MCI組與AD組的顯著差異主要集中于左側(cè)大腦,這可能與AD大腦萎縮更傾向于左側(cè)大腦有關(guān).

對(duì)分類產(chǎn)生重要影響的腦區(qū)主要位于左腦,包括海馬、海馬旁回、杏仁核、梭狀回、顳中回、嗅皮層和顳下回等.對(duì)于NC組與AD組,除了左腦外,右側(cè)海馬、海馬旁回、腦島和三角部額下回也相對(duì)重要.尤其是雙側(cè)海馬,它是與學(xué)習(xí)、記憶高度相關(guān)的腦區(qū),也是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)之一，海馬的萎縮進(jìn)而導(dǎo)致了功能衰退與記憶功能損失.

通過(guò)對(duì)178名被試的腦部MR影像進(jìn)行分析,MCI組與NC組、MCI組與AD組、AD組與NC組的平均分類準(zhǔn)確率分別為(90.2±1.3)%,(74.7±0.9)%和100%;正常對(duì)照組與病變組的區(qū)分能力優(yōu)于傳統(tǒng)方法,區(qū)分MCI組與AD組的能力與已有文獻(xiàn)報(bào)道接近[11-14].由圖2和表3可知,應(yīng)用REF特征降維方法后,LSVM的分類準(zhǔn)確性、敏感性與特異性方面均有明顯改善,尤其是針對(duì)病變組與正常對(duì)照組的區(qū)分能力顯著提高.相比NC組與MCI組及NC組與AD組,MCI組與AD組的識(shí)別率較低,其原因在于MCI為AD的前期階段,2組人群間萎縮腦區(qū)的差異性較小.

5 結(jié)語(yǔ)

本文基于腦結(jié)構(gòu)MR影像，利用體素形態(tài)學(xué)與統(tǒng)計(jì)分析方法,研究了NC，MCI與AD三組人群的腦結(jié)構(gòu)差異,并應(yīng)用遞歸特征消去法對(duì)群體差異特征進(jìn)行降維,將其作為重要分類特征，采用支持向量機(jī)建立分類模型,實(shí)現(xiàn)3組人群的分類.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本文方法能清晰闡明NC,MCI,AD之間的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)差異,揭示MCI與AD患者腦萎縮的重要腦區(qū)，并能有效區(qū)分NC組、MCI組與AD組,正常與病變的分類準(zhǔn)確率均不低于已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)結(jié)果.該方法在阿爾茨海默病早期診斷方面具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值.

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Automatic classification method of Alzheimer’s disease by voxel-based morphometry on MR images

Guo Shengwen Chi Minyue Cen Guiyin Kuang Cuili Niu Chuanxiao Lai Chunren Wu XiaomingTheAlzheimer’sDiseaseNeuroimagingInitiative(ADNI)

(School of Material Science and Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510006, China)

To determine the atrophy in important brain regions from magnetic resonance(MR) images of patients with Alzheimer’s disease (AD) and mild cognitive impairment (MCI) and classify the normal control(NC),MCI and AD groups, the MR images of 178 subjects were selected for analysis. The voxel-based morphometry (VBM) and analysis of variance (ANOVA) were adopted to investigate the grey matter(GM) volume differences of brain structure in MR images from NC group, MCI group and AD group. Then, the dimension of the detected features was reduced by recursive feature elimination (RFE) method. Finally, the linear support vector machine (LSVM) was applied to classify these three groups. The experimental results show that the average classification accuracies of MCI group and NC group, MCI group and AD group, AD group and NC group are (90.2±1.3)%, (74.7±0.9)% and 100%, respectively. The dominant regions sensitive to classification include hippocampus, parahippocampal gyrus, amygdala, olfactory cortex, fusiform gyrus and so on. The proposed method not only can reveal differences in brain gray matter among NC group, MCI group and AD group effectively, illustrate the shrinking process and characteristics in brain regions of MCI patients and AD patients, but also can exhibit great potentials to accurately distinguish these three groups in clinical application.

Alzheimer’s disease; mild cognitive impairment; voxel-based morphometry; support vector machine; recursive feature elimination

10.3969/j.issn.1001-0505.2015.02.012

2014-10-21. 作者簡(jiǎn)介: 郭圣文(1971—),男,博士,教授，shwguo@scut.edu.cn.

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 (31371008, 81171179).

郭圣文，池敏越，岑桂英，等.MR影像體素形態(tài)學(xué)的阿爾茨海默病自動(dòng)分類方法[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2015,45(2):260-265.

10.3969/j.issn.1001-0505.2015.02.012

R445.2;TP391.41

A

1001-0505(2015)02-0260-06