張 靜 張清清 江 帆 殷 勇 陳 潔

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·論著·

抗炎治療改善輕度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患兒的癥狀和注意力

張 靜1,2張清清1,2江 帆2,3殷 勇1,2陳 潔2,4

目的探討非手術(shù)抗炎治療對輕度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)患兒臨床癥狀、生命質(zhì)量及注意力損害的療效。方法以2013年1月至2015年3月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)學(xué)中心門診就診并行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測的5～7歲、體重正常、呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)在1～5·h-1的OSAS患兒為研究對象。予鼻部糖皮質(zhì)激素和白三烯受體調(diào)節(jié)劑(孟魯司特鈉)治療16周。治療前和治療后均行扁桃體、腺樣體體積評分，PSG監(jiān)測睡眠結(jié)構(gòu)和覺醒參數(shù)，整合視聽持續(xù)測試評估綜合注意力商數(shù)及反應(yīng)控制商數(shù)，檢測尿液半胱氨酰白三烯(CysLTs)水平，行生命質(zhì)量評分(OSA-18)，分析治療前后上述指標(biāo)的差異。結(jié)果66例輕度OSAS患兒進入分析，年齡(5.5±0.8)歲，男36例(54.5%)。①抗炎治療后扁桃體、腺樣體體積評分較治療前顯著降低[扁桃體：(2.0±0.5)vs(2.4±0.6)，腺樣體：(1.5±0.7)vs(2.2±0.6)；P均<0.05]。② PSG參數(shù)快速眼動睡眠期百分比、AHI、總覺醒指數(shù)、呼吸相關(guān)覺醒指數(shù)、睡眠壓力指數(shù)、最低SpO2治療后較治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；27例(41%)治療后PSG監(jiān)測正常(AHI<1·h-1)。③治療后綜合注意力商數(shù)、綜合反應(yīng)控制商數(shù)和OSA-18總分較治療前明顯改善[綜合注意力商數(shù)：(111.5±4.8)vs(106.0±9.5)，綜合反應(yīng)控制商數(shù)：(103.1±7.1)vs(98.7±7.0)；OSA-18：(33.2±5.7)vs(44.7±8.1)；P均<0.05]。④治療后尿液Cys-LTs(pg·mL-1)/尿肌酐(mg·dL-1)比值較治療前顯著下降(P=0.039)。結(jié)論鼻部糖皮質(zhì)激素聯(lián)合白三烯受體調(diào)節(jié)劑治療可改善輕度OSAS患兒的臨床癥狀、間歇性缺氧和睡眠片段化，且可改善輕度OSAS患兒的注意力損害。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征； 抗炎治療； 生命質(zhì)量； 注意力； 兒童

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)在中國兒童中的發(fā)病率為4.8%[1]，腺樣體及扁桃體增生被認為是造成兒童OSAS的最主要原因。對于中重度OSAS患兒，手術(shù)切除增生的扁桃體和腺樣體是治療的一線選擇。對于輕度OSAS患兒是否需要采取手術(shù)治療，目前在國內(nèi)外尚存在爭議[2～4]，大部分醫(yī)生在權(quán)衡手術(shù)的風(fēng)險及獲益后會建議繼續(xù)觀察。但有研究已證實，在睡眠呼吸障礙患兒中，甚至是癥狀最輕的原發(fā)性鼾癥患兒都會出現(xiàn)行為、注意力及執(zhí)行功能的損害[5]。使用白三烯受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合鼻部糖皮質(zhì)激素(抗炎治療)作為輕度OSAS患兒的非手術(shù)治療方法已被國外研究證實可明顯改善輕度OSAS患兒的臨床癥狀[6]。國內(nèi)尚未見相關(guān)報道。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 本研究采用自身前后對照設(shè)計，以輕度OSAS患兒為研究對象，予以孟魯司特鈉聯(lián)合鼻部糖皮質(zhì)激素治療16周，觀察治療前后臨床癥狀、注意力和生命質(zhì)量指標(biāo)的變化。

1.2 倫理 本研究經(jīng)過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心(我院)倫理委員會批準(zhǔn)同意(批準(zhǔn)號：SCMC IRBK201308)，研究獲得患兒監(jiān)護人的知情同意。

1.3 OSAS診斷和分度標(biāo)準(zhǔn) 以多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測結(jié)果中的呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)作為OSAS診斷與分度的指標(biāo)，AHI>1·h-1診斷為OSAS，AHI在1～5·h-1定義為輕度OSAS。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2013年1月至2015年3月我院睡眠門診和耳鼻咽喉科門診就診的、以夜間睡眠打鼾、張口呼吸、憋氣及呼吸暫停為主訴的，并完成PSG監(jiān)測的連續(xù)病例；②年齡5～7歲；③符合輕度OSAS的診斷。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并鼻炎、哮喘、濕疹、遺傳性疾病、顱面部畸形、智力缺陷、慢性疾病(心臟疾病、糖尿病、腦性癱瘓、智力缺陷和早產(chǎn)兒慢性肺部病變)者；②BMIZ>2或≤-2[7]；③經(jīng)我院發(fā)育行為兒科診斷為注意力缺陷多動障礙者；④拒絕行整合視聽持續(xù)測試(IVA-CPT)者。

1.6 干預(yù)措施和隨訪 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒均予糠酸莫米松噴鼻劑(每側(cè)鼻孔1撳，每撳50 mg,每天1次)聯(lián)合孟魯司特鈉口服(<6歲，每次4 mg；≥6歲，每次5 mg，均每晚1次)，總療程16周。療程結(jié)束后要求患兒來我院隨訪，隨訪項目包括PSG監(jiān)測、OSA-18問卷和IVA-CPT等。

1.7 觀察指標(biāo) 本文結(jié)局指標(biāo)均在治療前后分別進行評估，其中扁桃體、腺樣體體積評分、OSA-18問卷和用藥依從性評估由本中心固定的2名醫(yī)生完成。

1.7.1 睡眠結(jié)構(gòu)和覺醒參數(shù) 從PSG(Compumedics,澳大利亞)監(jiān)測結(jié)果中獲取睡眠相關(guān)參數(shù)，PSG監(jiān)測方法和要求均按照我院相關(guān)的診療常規(guī)。采用美國睡眠學(xué)會2007年制定的操作指南對睡眠結(jié)構(gòu)及相關(guān)事件定義[8]：①睡眠潛伏期：從關(guān)燈至睡眠開始的時間; ②睡眠效率: 總睡眠時間/在床上時間×100%; ③阻塞性呼吸暫停: 睡眠過程中口鼻氣流停止而胸腹運動持續(xù)存在，持續(xù)時間至少2個呼吸周期; ④低通氣: 睡眠過程中呼吸氣流下降>50%伴有相關(guān)的血氧飽和度下降>4%和(或)伴有覺醒; ⑤AHI: 總睡眠時間中平均每小時呼吸暫停和低通氣的次數(shù); ⑥阻塞性呼吸暫停指數(shù)(OAI): 總睡眠時間中平均每小時呼吸暫停的次數(shù)；⑦快速眼動睡眠(REM)潛伏期及比例; ⑧1～3期非快速眼動睡眠(NREM)所占比例。

睡眠期覺醒的判讀參考文獻[8],考慮到OSAS患兒主要的覺醒反應(yīng)事件為呼吸相關(guān)的腦電反應(yīng)和自發(fā)性的腦電反應(yīng),故本文主要分析上述2種腦電覺醒反應(yīng)事件。①呼吸相關(guān)腦電覺醒反應(yīng)指數(shù) (RAI)：呼吸事件結(jié)束后3 s內(nèi)出現(xiàn)的腦電覺醒反應(yīng)；②自發(fā)性的腦電覺醒反應(yīng)指數(shù) (SAI)：自發(fā)的持續(xù)≥3 s腦電波突然頻率的變化，腦電覺醒反應(yīng)之前必須存在≥10 s的睡眠狀態(tài)。③睡眠壓力指數(shù)(SPS): 與OSAS相關(guān)的睡眠片段化程度的評估指數(shù)，SPS=RAI/ARtotI× (1 - SAI/ ARtotI), ARtotI為總腦電覺醒指數(shù)(RAI和SAI之和)[9]。

1.7.2 IVA-CPT指標(biāo) 采用IVA-CPT軟件(Brain train，美國)行注意力測試[10]。該軟件在計算機上操作，通過反復(fù)聽覺和視覺的刺激對兒童持續(xù)性注意力進行測試。整個測試過程中，當(dāng)受試兒童聽到或看到靶目標(biāo)“1”時，快速點擊鼠標(biāo)，當(dāng)聽到或看到干擾目標(biāo)“2”時，則不點擊鼠標(biāo)。整個測試目標(biāo)共出現(xiàn)500次，每次的間隔時間為1.5 s，測試過程中視覺或聽覺目標(biāo)隨機出現(xiàn)。使用綜合注意力商數(shù)及綜合反應(yīng)控制商數(shù)反映兒童注意力情況。商數(shù)正常值為100，標(biāo)準(zhǔn)差為15。

1.7.3 OSA-18問卷 OSA-18問卷包括18個問題，分為5個維度，按癥狀發(fā)生頻率分為7個等級，依次賦1～7分，最后所有分值相加獲得總分?？偡衷礁?，生活質(zhì)量越差。

1.7.4 扁桃體、腺樣體體積評分 扁桃體根據(jù)直接觀察結(jié)果分為0分(扁桃體內(nèi)側(cè)面未超過咽腭弓者)至4分(達到或超過口咽中線者)[11]。Mallampati 評分評估氣道情況，Likert 量表1～4分(4分：見不到軟腭；3分：可見軟腭及懸雍垂基底部；2分：可見軟腭、咽喉、懸雍垂；1分：可見軟腭、咽喉、懸雍垂及前后咽弓)[12]。根據(jù)頸部側(cè)位X線片鼻后孔阻塞的情況評估腺樣體體積，Likert 量表 1～4分(1分：0～25%，2分：～50%，3分：～75%，4分: ～100%)[13]。

1.7.5 CysLTs水平測定 PSG監(jiān)測后次日留取晨尿，尿液標(biāo)本中加入吲哚美辛(10 μg·mL-1)，置于-80℃保存。按照試劑盒操作說明(Cysteinyl leukotriene ELISA kit ，Enzo life sciences ，美國)，使用ELISA方法檢測尿液CysLTs水平(pg·mL-1)。 試劑盒最低定量限為26.6 pg·mL-1。

1.7.6 用藥依從性 隨訪時詢問家長患兒的用藥情況，每周遺漏使用藥物超過2 d認為依從性較差。

1.8 數(shù)據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn) ①患兒服藥依從性較差；②研究終點未來我院隨訪者。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 圖1顯示，共有66例輕度OSAS患兒進入本文分析。年齡(5.5±0.8)歲，男36例(54.5%)。

圖1 研究對象納入和排除流程圖

Fig 1 Flow chart of study procedure

2.2 治療前后睡眠結(jié)構(gòu)和覺醒指標(biāo)比較 表1顯示輕度OSAS患兒接受16周鼻部糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服孟魯司特鈉治療前后在扁桃體體積評分、腺樣體體積評分、REM期百分比、AHI、總覺醒指數(shù)、呼吸相關(guān)覺醒指數(shù)、SPS、最低SpO2指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；Mallampti評分、總睡眠時間、1～3期百分比、睡眠潛伏期、REM潛伏期的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。27例(40.9%)治療16周后PSG監(jiān)測正常(AHI<1·h-1)。

2.3 治療前后注意力測定、生命質(zhì)量及尿Cys-LTs/尿肌酐比值比較 治療前患兒的綜合注意力商數(shù)和綜合反應(yīng)控制商數(shù)分別為(106.0±9.5)和(98.7±7.0)，治療后分別為(111.5±4.8)和(103.1±7.1)，治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.015和0.045)。治療前和治療后OSA-18總分分別為(44.7±8.1)和(33.2±5.7)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；尿Cys-LTs(pg·mL-1)/尿肌酐(mg·dL-1)比值治療后較治療前顯著下降，(7.7±1.1)vs(8.6±0.5)，P=0.039。3 討論目前國內(nèi)耳鼻咽喉科醫(yī)生對于中重度OSAS患兒一般采取手術(shù)治療，而對于輕度OSAS患兒，多不會選擇手術(shù)治療。主要的原因有：①術(shù)后出血、麻醉意外和麻醉并發(fā)癥可能導(dǎo)致死亡，并可能伴功能損傷、術(shù)中缺氧，可明顯影響生活質(zhì)量[14]；②多中心研究證實，腺樣體、扁桃體切除術(shù)后PSG監(jiān)測完全正常(AHI<1·h-1)者僅占27.2%，大部分患兒會有癥狀的殘留[15]。一項長期隨訪研究證實，70%輕度OSAS患兒不會自然緩解，29%可出現(xiàn)癥狀明顯加重[16]；與正常對照組相比，輕度OSAS患兒存在明顯的注意力損害[17]；甚至單純鼾癥患兒也存在神經(jīng)生理功能的損害[18]。同時有研究[19]顯示，輕、中度OSAS患兒行腺樣體、扁桃體切除術(shù)后，注意力、認知功能及日間嗜睡的癥狀明顯改善，提示OSAS造成的注意力等認知功能損害在兒童期是可逆的。因此，對于輕度OSAS患兒行早期的臨床干預(yù)非常必要。近年有研究證實，白三烯受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合鼻部糖皮質(zhì)激素可作為輕度OSAS的初始治療方案，并可有效替代扁桃體、腺樣體切除術(shù)，尤其在低齡和非肥胖兒童中[6]。白三烯受體調(diào)節(jié)劑和鼻部糖皮質(zhì)激素分別通過作用于腺樣體和扁桃體上的白三烯受體及糖皮質(zhì)激素受體，促進淋巴細胞凋亡從而使腺樣體和扁桃體的體積縮小，緩解癥狀[20]。

本研究結(jié)果顯示，白三烯受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合鼻部糖皮質(zhì)激素治療輕度OSAS患兒16周，腺樣體和扁桃體體積較治療前顯著縮小。有研究顯示，睡眠呼吸障礙患兒扁桃體、腺樣體中的CysLTs水平與疾病嚴(yán)重度呈正相關(guān)，與血液或尿液CysLTs的水平亦呈正相關(guān)[21]。本研究檢測了抗炎治療前后尿液CysLTs水平，可在一定程度上反映扁桃體、腺樣體CysLTs水平，結(jié)果顯示治療后尿CysLTs/尿肌酐比值較治療前顯著下降，與觀察到的扁桃體、腺樣體體積縮小一致；提示CysLTs水平的監(jiān)測可能作為OSAS疾病嚴(yán)重度的預(yù)判及抗炎治療療效判斷的指標(biāo)，值得進一步研究。

輕度OSAS患兒抗炎治療16周后的PSG監(jiān)測結(jié)果顯示，AHI、呼吸相關(guān)覺醒指數(shù)、SPS和最低SpO2等呼吸事件的相關(guān)指標(biāo)較治療前改善明顯，41%復(fù)查PSG結(jié)果正常。提示間歇性缺氧和睡眠片段化[22]得到改善，同時體現(xiàn)在本研究治療后兒童注意力損害指標(biāo)(綜合注意力商數(shù)、綜合反應(yīng)控制商數(shù))的改善。

肥胖可使睡眠呼吸障礙對兒童神經(jīng)認知功能的損害效應(yīng)增加約40%[23]，同時肥胖、鼻炎及哮喘均可能造成兒童尿液CysLTs水平升高。因此在選擇研究對象時，剔除了這部分患兒，避免了研究結(jié)果的偏倚。同時對于入選兒童的藥物使用的依從性進行了嚴(yán)格的限定和仔細的核對，盡可能避免上述原因影響研究結(jié)果。

本研究不足之處和局限性：①缺乏腺樣體、扁桃體手術(shù)治療的對照組，尚缺乏抗炎治療與手術(shù)治療療效的對比；②治療療程僅16周，抗炎治療的遠期療效仍有待觀察。

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(本文編輯：丁俊杰)

Effect of anti-inflammatory therapy of mild OSAS on improving clinical symptoms and attention deficiency in children

ZHANGJing1，2,ZHANGQing-qing1，2,JIANGFan2，3,YINYong1，2,CHENJie2，4

(ShanghaiChildren′sMedicalCenteraffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine, 1DepartmentofPulmonaryMedicine, 2SleepCenter, 3DepartmentofDevelopmentalandBehavioralPediatrics, 4DepartmentofOtolaryngology,Shanghai200127,China)

YIN Yong，E-mail: yinyong9999@163.com；CHEN Jie，E-mail: horsecj2005@yahoo.com.cn

ObjectiveTo investigate nonsurgical alternatives for mild obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) primarily consisting of anti-inflammatory therapy effect on the clinical symptoms, quality of life and attention deficiency.MethodsConsecutive snoring children aged 5-7 years with normal weight were recruited from Shanghai Children′s Medical Center, who fulfilled mild OSAS criteria[apnea hypopnea index(AHI)1-5 No·h-1] and received 16 weeks nasal steroid spray and leukotriene receptor modifiers (montelukast)therapy. The outcomes were compared including tonsil and adnoid scoring, sleep structure and arousal parameters by polysomnography (PSG), full attention quotient and full response control quotient by IVA-CPT test, urine cysteine leukotriene (CysLTs) concentration,and quality of life before and after the therapy.ResultsA total of 66 children with mild OSAS including 36 boys (54.5%) were recruited, aged (5.5±0.8) years. ① Tonsil and adnoid scoring decreased after the anti-inflammatory therapy[Tonsil:(2.0±0.5)vs(2.4±0.6)，Adnoid:(1.5±0.7)vs(2.2±0.6);P<0.05]. ② After the anti-inflammatory therapy, there was significant difference in the PSG parameters including REM(%), AHI, total arousal index, respiratory related arousal index, sleep pressure score(SPS) and nadir SpO2(P<0.05). Of them, 27 cases (41%) had normal PSG result after the therapy. ③The full attention quotient, full response control quotient and OSA-18 were improved[full attention quotient：(111.5±4.8)vs(106.0±9.5)，full response control quotient：(103.1±7.1)vs(98.7±7.0)；OSA-18：(33.2±5.7)vs(44.7±8.1)；P<0.05]; ④The urine CysLTs(pg·mL-1)/Cr(mg·dL-1) ratio was decreased after the treatment(P=0.039).ConclusionNasal steroid spray and leukotriene receptor modifiers can improve the clinical symptoms, intermittent hypoxia, sleep fragmentation and the attention deficiency in children with mild OSAS.

Obstructive sleep apnea syndrome； Anti-inflammatory therapy； Quality of life； Attention； Children

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科技支撐項目:124119a2800; 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華集團基金

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 1 呼吸科，2 睡眠障礙診治中心，3 發(fā)育行為兒科，4 耳鼻咽喉科 上海，200127

殷勇，E-mail:yinyong9999@163.com; 陳潔，E-mail:horsecj2005@yahoo.com.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.006

2015-04-05

2015-07-25)