雷梅芳 張玉琴

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·病案報(bào)告·

異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良1例病例報(bào)告

雷梅芳 張玉琴

1 病例資料

女，29月齡，因“精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退9個(gè)月，間斷抽搐1個(gè)月”入天津市兒童醫(yī)院(我院)。

患兒足月順產(chǎn)，生產(chǎn)史無異常。父親幼時(shí)發(fā)熱抽搐1次。父母非近親婚配。圖1為患兒起病后的癥狀、體征、診斷和治療等重要臨床信息時(shí)間軸。

圖1 患兒起病后的癥狀、體征、診斷和治療等重要臨床信息時(shí)間軸

2 討論

本文報(bào)道1例MLD發(fā)病、診斷及隨訪5個(gè)月的全過程。患兒出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退，頭顱MR T2及FLAIR序列見雙側(cè)大腦半球白質(zhì)及胼胝體區(qū)片狀高信號影，起初臨床考慮急性播散性腦脊髓炎，不能除外MLD，經(jīng)調(diào)節(jié)免疫等治療后療效欠佳，后經(jīng)基因檢測確診為MLD。

MLD系常染色體隱性遺傳病，是一種溶酶體病，基因定位于22q13.31，全長3.2 kb，含有8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，表達(dá)產(chǎn)物為含507個(gè)氨基酸的多肽，基因突變形式多樣，包括基因的置換 、 缺失和插入， 引起芳香硫酸酯酶A(ARSA)或神經(jīng)鞘酯(腦硫脂)激活蛋白B(SAP-B)缺陷，其中ARSA基因突變是主要的致病原因，導(dǎo)致硫酸腦苷脂及其他含硫酸的糖脂不能脫硫酸而沉積在全身組織的溶酶體中，主要累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，其次累及腎、膽囊、 肝和腎上腺等，受累組織內(nèi)的腦硫脂沉積物在甲苯胺藍(lán)染色時(shí)呈異染性(黃褐色)，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘而形成進(jìn)展性、退化性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。

圖3 患兒及其父母ARSA基因檢測結(jié)果

注 Chr22:51065046，A：患兒c.827C>T雜合突變，B：患兒父親未檢出突變；C：患兒母親c.827C>T雜合突變；Chr22:51065808，D：患兒c.251C>T雜合突變；E：患兒父親c.251C>T雜合突變；F：患兒母親未檢出突變

本文MLD患兒ARSA基因存在2個(gè)錯(cuò)義突變，分別為c.827C>T(p.Thr276Met)和c.251C>T(p.Pro84Leu)。患兒ARSA基因檢測發(fā)現(xiàn)的雙雜合變異分別遺傳自其父母(父母均為雜合子而未致病)。上述2個(gè)基因位點(diǎn)的變異與MLD的關(guān)系均已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[6,7]，其遺傳特點(diǎn)符合常染色體隱性遺傳。至今已發(fā)現(xiàn)MLD相關(guān)的ARSA突變達(dá)100多種，國外報(bào)道最常見的熱點(diǎn)致病突變有8種[8]，分別是R84Q，S96F，459+1G>A，I179S，A212V，1204+lG>A，P426L和1401del11bp。ARSA突變有3種類型：A型，Ⅰ型和ARSA-PD基因突變。A型突變純合狀態(tài)表現(xiàn)為成人型MLD, P426L和1179S是最常見的A型突變。Polten等[9]認(rèn)為Ⅰ型突變純合狀態(tài)表現(xiàn)為晚嬰型MLD, 459+1G>A和1204+1G>A是最常見的Ⅰ型突變。A型和Ⅰ型突變雜合狀態(tài)表現(xiàn)為青少年MLD。ARSA-PD突變被稱為假缺陷基因，可導(dǎo)致ASA活性下降，但不會(huì)導(dǎo)致MLD[10]。另有國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，同一家庭基因型相同的患者表現(xiàn)為不同的臨床表型，并把這種現(xiàn)象解釋為修飾基因或非遺傳因素所致[11]，所以僅從基因型預(yù)測表型尚不可靠，但從突變基因的不同類型組合來分析表型有一定臨床價(jià)值。

目前ARSA基因突變報(bào)道多來自歐美人群，國內(nèi)張貴臣等[12]對8例MLD患兒基因突變進(jìn)行分析，均未發(fā)現(xiàn)國外報(bào)道的熱點(diǎn)突變，分析可能與中國人群熱點(diǎn)突變與之不同或樣本量較少相關(guān)。

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(本文編輯：李衛(wèi)國，張崇凡)

天津市兒童醫(yī)院 天津，300074

雷梅芳，E-mail:lmeifang0101@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.014

2015-04-30

2015-07-15)