王 珺 劉 芳 謝 華 吳欣潔 金春華 陳曉麗

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·論著·

Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失與精神發(fā)育遲滯伴小陰莖關聯(lián)性分析

王 珺1劉 芳2謝 華2吳欣潔3金春華4陳曉麗2

目的采用基因芯片技術篩查精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童的基因組微失衡，探討Y染色體無精子癥因子C區(qū)(AZFc)部分缺失對其的致病性。方法提取1例精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童(先證者)及其父親外周血DNA，利用CytoOneArray 染色體芯片行全基因組微失衡初篩，之后采用定制4×180K SNP+CNV精神發(fā)育相關芯片行全基因組微失衡篩查。選擇特異性STS標簽sY1191，sY1291作為引物，利用PCR特異性擴增11例正常男童，9/20例4×180K SNP+CNV芯片檢測異常的精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童，先證者及其父親的Y染色體AZFc區(qū)域。 進一步對170例精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童行PCR擴增，分析AZFc區(qū)域缺失頻率。結果①CytoOneArray 染色體芯片檢測發(fā)現(xiàn)先證者存在AZFc區(qū)域全缺失(chrY:24646690-28103711)，定制4×180K SNP+CNV精神發(fā)育相關芯片排除其他精神發(fā)育相關基因組微失衡，發(fā)現(xiàn)AZFc區(qū)域部分缺失(chrY:24873066-25203027；chrY:25850255-26245019)，結果不同于CytoOneArray 染色體芯片。②20例精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童行4×180K CNV+SNP芯片檢測，5例存在Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失，但缺失起止點不同；4例為已知的致精神發(fā)育異常的基因組微失衡。③PCR驗證表明先證者及其父親為AZFc區(qū)域b2/b3缺失，此片段缺失同時存在于1/11例正常男童、4/9例精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童。④精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童AZFc區(qū)域b2/b3缺失頻率為15.1%(27/179)。結論AZFc區(qū)域b2/b3缺失可能不是精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童的致病病因，此AZFc區(qū)域部分缺失在中國人群中為多態(tài)性位點。

精神發(fā)育遲滯； AZFc區(qū)域部分缺失； 多態(tài)性位點； 基因芯片技術

精神發(fā)育遲滯發(fā)病率約為3%[1]，其臨床表型具有高度異質性且發(fā)病原因復雜，目前仍有40%～60%病因不明[2]。近年來隨著微陣列基因芯片技術在精神發(fā)育異常疾病中的應用，發(fā)現(xiàn)基因組微失衡是一系列精神發(fā)育疾病(精神發(fā)育遲滯、孤獨癥、精神病、雙相情感障礙、注意力缺陷多動障礙等)的重要遺傳因素，20%～25%中重度精神發(fā)育遲滯患者攜帶基因組微失衡[3]。

Y染色體無精子癥因子C區(qū)(AZFc)有6種擴增子，為順向重復和反向重復序列，容易發(fā)生非等位同源重組，進而導致AZFc區(qū)域全缺失和部分缺失[4～7]。AZFc區(qū)域全缺失為b2/b4缺失，即缺失發(fā)生在擴增子b2～b4[5]，研究認為AZFc區(qū)域全缺失具有生精障礙風險[4,5]。部分缺失最常見的為gr/gr缺失，其次為b2/b3缺失。AZFc區(qū)域部分缺失與生精障礙的關系仍存在爭議[8～12]。AZFc區(qū)域微失衡在精神發(fā)育遲滯患兒中未見報道。本文對1例精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童(先證者)的AZFc區(qū)域部分缺失行全基因組微失衡篩查，并對精神發(fā)育遲滯不伴小陰莖男童行微失衡檢測，進一步以PCR擴增驗證AZFc區(qū)域的部分缺失，探討該區(qū)域缺失的致病性。

1 病例報告

先證者，男，漢族，2007年6月11日出生。剖宮產娩出，出生體重2 kg，身長40 cm，足月小于胎齡兒。生后喂養(yǎng)困難，3歲后改善。抬頭、坐、站、走均晚于正常同齡兒童，未觀察到生長發(fā)育倒退。無定向思維，無法正常交流。中國韋氏智力量表IQ評分為31分，嬰兒-初中生社會適應性能力量表測定為重度異常。父母身體健康，非近親婚配，無遺傳性疾病和精神發(fā)育遲滯。母親本次妊娠年齡為29歲，足月分娩，無自然流產史和人工流產史。孕期未使用藥物，無毒物和毒品等接觸史，無婦科感染史，無吸煙史。

患兒6歲時來首都兒科研究所(我院)就診。查體：體重14 kg(

經患兒家長同意和我院倫理委員會審核，采集患兒及其父親靜脈血用QIAGEN(Cat.No.51104)試劑盒提取外周血DNA，檢測DNA濃度和純度，于-20℃保存。采用CytoOneArray染色體芯片(中國臺灣華聯(lián)生物科技有限公司)行基因組微失衡初篩，芯片探針以特定疾病區(qū)域為主，探針間距10～30 kb；在非特定區(qū)域探針間距為2 Mb，總探針數為26 217。檢測結果為chrY:24646690-28103711區(qū)域缺失(圖1A)，即AZFc區(qū)域全缺失。

同時采用4×180K CNV+SNP芯片檢測全基因組微失衡(美國波士頓兒童醫(yī)院臨床分子診斷實驗室設計)，探針覆蓋重要孟德爾遺傳基因(特別是發(fā)育遲緩、孤獨癥、精神發(fā)育遲滯相關基因)、單倍型不足導致疾病的相關基因、劑量相關基因、明確的轉錄因子、神經系統(tǒng)發(fā)育相關基因，其中有287個為OMIM中報道的微缺失/微重復的位點，680個為疾病相關位點，同時覆蓋亞端粒和近中心粒區(qū)域。并針對精神神經系統(tǒng)發(fā)育相關區(qū)域(16p11.2、15q11.2-13.1、17p11.2、SHANK3、NRXN1)進行高密度探針覆蓋(探針間距6～8 kb，與1 M芯片相似)。該芯片在AZFc區(qū)域有553個探針，探針在AZFc區(qū)域分布見圖2。按照美國波士頓兒童醫(yī)院臨床分子診斷實驗室的標準方法[13]進行檢測。檢測缺失區(qū)域為chrY:24873066-25203027；chrY:25850255-26245019，即AZFc區(qū)域部分缺失，同時存在AZFc區(qū)域部分重復(chrY:25288251-256028060)(圖1B)?；純焊赣H行4×180K CNV+SNP芯片檢測，與患兒AZFc區(qū)域微失衡檢出結果一致。

圖1 本文精神發(fā)育遲滯伴小陰莖病例AZFc區(qū)域的芯片結果

Fig 1 The chip data of the AZFc of the boy with intellectual disability and micropenis

Notes A,B: The data of CytoOneArray chip and 4×180K CNV+SNP chip respectively. Each probe was represented as a single dot and plots on X axis according to its genome position. Duplication/deletion was shown respectively as red/green dot and normal as black one

2 AZFc區(qū)域部分缺失致病性分析

2.1 精神發(fā)育遲滯不伴小陰莖患兒的AZFc區(qū)域部分缺失分析 本文病例及其父親均攜帶相同Y染色體的AZFc區(qū)域微失衡，但患兒父親并無精神發(fā)育遲滯、無精癥或小陰莖等表型，Y染色體的AZFc區(qū)域微失衡的致病性可疑。為此本文選擇20例我院采用蓋塞爾發(fā)育量表、韋克斯勒兒童智力量表、韋克斯勒學齡前和學齡初期智力量表、中國韋氏智力量表和嬰兒-初中生社會適應性能力量表[14]診斷的精神發(fā)育遲滯，未伴小陰莖，并除外遺傳病篩查排除染色體核型異常者、脆性X染色體綜合征、先天性代謝病病例，行4×180K CNV+SNP芯片篩查，其中5例存在Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失，但缺失起止點不同(圖3)，該5例Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失病例均未攜帶其他精神發(fā)育相關基因組微失衡[15]；余15例發(fā)現(xiàn)4個已知的致精神發(fā)育異常的基因組微失衡，包括16p11.2微缺失、7q11.23微缺失、22q11.21微缺失、Xq22.1-2.3微重復。

圖2 Y染色體的AZFc區(qū)域的探針、基因內容、STS位點位置分布以及患兒微失衡分布

Fig 2 The probe,gene and STS of the AZFc region on Y chromosome and the AZFc region microimbalance of the patient

Notes A: The red bar showed the complete AZFc deletion from the patient with the CytoOneArray chip. B: The AZFc microduplication/microdeletion was shown respectively as red/green bar with the 4×180K CNV+SNP chip. C: showed the probe location in the AZFc of the 4×180K CNV+SNP.The arrow indicated the position of sY1191 and sY1291

圖3 5例ID未伴小陰莖病例AZFc區(qū)域4×180K SNP+CNV芯片檢測結果

Fig 3 The 4×180K SNP+CNV chip data of the AZFc of 5 boy with intellectual disability but no micropenis

Notes A: Chr Y: 24799030-26275993; B: ChrY:24873066-25203027; C: Chr Y:24873066-25203027, 25383895-25404110; D: Chr Y:24873066-25197319,26148501-26196672; E: Chr Y: 24082678-25811466

2.2 PCR擴增驗證AZFc區(qū)域部分缺失 由于Y染色體AZFc區(qū)域基因序列均具有高度的同源性，芯片無法對Y染色體重組進行精確的基因組定位，而當染色體上的某個區(qū)域有缺失發(fā)生時，這段區(qū)域連鎖的特異性的STS位點會被一同去除[11]。因此選擇該區(qū)域特異性的STS位點來標記基因組重組。根據AZFc區(qū)域缺失形成原理和既往研究，AZFc區(qū)域全缺失時表現(xiàn)為陰性的STS位點有sY254、sY639、sY1054、sY1191、sY1206和sY1291[11]；在AZFc區(qū)域b2/b3缺失時表現(xiàn)為陰性的STS位點有sY1191[7]。AZFc區(qū)域gr/gr缺失時表現(xiàn)為陰性的STS位點有sY1291[6]。提示在上述STS位點中，sY1191和sY1291具有最大的信息量，設計引物(上海生工生物技術有限公司合成)，SY1191正向：5′-CCAGACGTTCTACCCTTTC-G-3′，反向：5′-GAGCCGAGATCCAGTTACCA-3′，均為385 bp；SY1291正向：5′-TAAAAGGCAGAACTGCCAGG-3′，反向：5′-GGGAGAAAAGTTCTGCAACG-3′，均為527 bp。行特異性PCR擴增對AZFc區(qū)域部分缺失進行驗證。PCR反應結束取PCR擴增產物加入含溴酚藍上樣緩沖液，2%瓊脂糖凝膠電泳，紫外線檢測儀觀測擴增條帶。

選擇我院健康查體男童常規(guī)血生化檢查的剩余血標本11份、9例上述4×180K CNV+SNP芯片結果顯示異常的精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童和先證者及其父親行PCR擴增，結果顯示先證者及其父親僅sY1191缺失提示AZFc b2/b3缺失，4/9例精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖患兒伴AZFc b2/b3缺失，1/11例正常男童伴AZFc b2/b3缺失(圖4)。

圖4 Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失電泳圖

Fig 4 Electrophoresis of partial deletion of the AZFc region with primer sY1191and sY1291

Notes A: SY1191; B: SY1291. Lane P:the boy with intellectual disability and micropenis;Lane P-F:the father of the boy with intellectual disability and micropenis;Lane 1-9:9 boys with intellectual disability but without micropenis;Lane 10-20:normal boys; Lane F:female;Lane B:Blank

2.3 精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童AZFc區(qū)域部分缺失頻率分析 PCR結果顯示，精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童AZFc區(qū)域 b2/b3缺失頻率(4/9)明顯高于正常男童(1/11)，考慮可能與僅選擇CNV+SNP芯片結果異常的9例患兒進行分析有關，故進一步對170例精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童(入選和排除標準同前)行PCR特異性擴增，結合上述的9例芯片結果異常的精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童的PCR結果，AZFc b2/b3缺失頻率為15.1%(27/179)。

3 討論

精神發(fā)育遲滯/發(fā)育遲緩作為一組表型、基因型高度異質性的疾病，遺傳病因復雜。高通量生物信息檢測技術，目前在歐美國家作為各類精神發(fā)育遲滯/發(fā)育遲緩患兒的必檢項目[16,17]。國內也有研究表明基因芯片技術可幫助診斷某些與精神發(fā)育遲滯/發(fā)育遲緩相關，但臨床表型不典型的綜合征，為部分不明原因的精神發(fā)育遲滯/發(fā)育遲緩患兒提供準確的遺傳病因診斷[17]。

本文應用基因芯片技術檢測1例精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童的基因組微失衡，CytoOneArray 染色體芯片檢測發(fā)現(xiàn)AZFc區(qū)域全缺失，4×180K CNV+SNP芯片檢測為AZFc區(qū)域部分缺失，且患兒父親攜帶有相同的基因組微失衡?；赮染色體AZFc區(qū)域缺失形成原理，本文采用特異性STS標簽sY1191，sY1291作為引物進行PCR來驗證芯片檢測結果，并分析AZFc區(qū)域缺失致病性。PCR結果表明該患兒為b2/b3缺失，因此推測在檢測AZFc區(qū)域基因拷貝數變異時CytoOneArray 染色體芯片分辨率不足，其探針數僅為26 217，遠低于4×180K CNV+SNP芯片的18萬探針數。Yuen等[18]研究也發(fā)現(xiàn)高分辨率的微陣列芯片能夠提高AZFc區(qū)域部分缺失的檢出率，與本研究結果相一致。這提示臨床醫(yī)生在解讀芯片結果時，需要考慮芯片探針密度以及探針分布特點，而不能單純依靠檢測結果給予診斷。

目前AZFc區(qū)域b2/b3缺失研究較多的是其對生精障礙的致病性，但兩者的關系仍存在爭議[8～12]。有研究發(fā)現(xiàn)b2/b3缺失與精子發(fā)生障礙間的關聯(lián)性存在群體差異，可能是不同人群Y染色體單倍體型不同有關[19]。本文精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童及其正常表型的父親、精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童和正常男童均發(fā)現(xiàn)AZFc區(qū)域b2/b3缺失，因此推測AZFc區(qū)域b2/b3缺失可能并不是精神發(fā)育遲滯伴小陰莖的致病病因。同時179例精神發(fā)育遲滯不伴小陰莖男童的AZFc區(qū)域b2/b3缺失頻率為15.1%(27/179)，與正常男童的9.1%(1/11)相近，提示該AZFc區(qū)域部分缺失在中國人群中為多態(tài)性位點。

本文精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童還檢出AZFc區(qū)域部分重復，重復區(qū)域主要為DAZ基因。Lu等[20]研究顯示b2/b3缺失伴DAZ基因重復具有生精障礙風險。本文患兒父親表型正常，存在b2/b3缺失伴DAZ基因重復，推測b2/b3缺失伴DAZ基因重復對該患兒小陰莖的表型無致病性。值得注意的是AZFc區(qū)域b2/b3缺失可以遺傳給后代[21,22]，且b2/b3缺失會增加后代發(fā)生AZFc區(qū)域全缺失的風險[11]，有生精障礙風險，因此如存在該缺失的患兒能夠正常生育，也應檢測其后代AZFc區(qū)域缺失情況，以便可以早期進行臨床干預。

AZFc區(qū)域 b2/b3缺失為中國人群多態(tài)性位點，基于在精神發(fā)育遲滯伴小陰莖患兒中并未發(fā)現(xiàn)致精神發(fā)育相關CNV，推測精神發(fā)育相關基因的點變異是其可能的致病原因。

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(本文編輯：丁俊杰)

2015中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會風濕免疫年會通知

由中國醫(yī)師協(xié)會主辦，中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會和復旦大學附屬兒科醫(yī)院承辦的2015中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會風濕免疫年會，將于2015年10月30日至11月1日在上海召開，同期舉辦由首都兒科研究所和復旦大學附屬兒科醫(yī)院承辦的2015全國兒童風濕免疫病新概念研修班(國2015-06-01-217)。會議面向基層醫(yī)師，將邀請國內知名兒科風濕免疫學專家就兒童關節(jié)炎、狼瘡、預防接種不良反應、兒童過敏癥、免疫缺陷和兒童反復感染等內容，進行大會報告、專題會議和專題研討。參加人員將授予國家級繼續(xù)醫(yī)學教育項目學分。歡迎從事兒童風濕、免疫相關領域兒科醫(yī)生包括計劃免疫工作人員踴躍參加。

有意參與本次會議的醫(yī)生請與復旦大學附屬兒科醫(yī)院臨床免疫科(上海市閔行區(qū)萬源路399號)孫金嶠醫(yī)生聯(lián)系，E-mail: jinqiaosun@sina.com。

The pathogenetic role of partial deletions of the azzospermia factor C region on Y chromosome in a boy with intellectual disability and micropenis

WANGJun1,LIUFang2,XIEHua2,WUXin-jie3,JINChun-hua4,CHENXiao-li2

(1DepartmentofNeurology,CapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020；2DepartmentofMoelcularImmunology,CapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020；3PhalanxBiotechGroup,Beijing10010; 4DepartmentofHealthCare,CapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020,China)

CHEN Xiao-li，E-mail:cxlwx@sina.com

ObjectiveTo detect the copy number variation (CNV) with gene chip , and to explore the pathogenic role of partial deletions of the azoospermia factor C region on Y chromosome in a boy with intellectual disability and micropenis.MethodsWith the extracted DNA, CytoOneArray Chromosome chip was performed to preliminarily screen the copy number variation (CNV) of a boy with intellectual disability and micropenis.Then 4×180K SNP+CNV chip was used to detect the CNV. Polymerase chain reaction was used to detect the pathogenic role of partial deletions in the AZFc region in 11 normal boys, 9 boys were with intellectual disability but no micropenis, in a boy with intellectual disability and micropenis and his father, with the sY1191and sY1291 as the primer. PCR amplification was used in 179 boys with intellectual disability but no micropenis to analyze the frequency of AZFc deletion.ResultsFor the boy with intellectual disability and micropenis, complete gene AZFc deletion (chrY:24646690-28103711)was found using CytoOneArray Chromosome chip. Excluding other mental development related CNV, 4×180K SNP+CNV chip was used and AZFc partial deletions(chrY:24873066-25203027; chrY:25850255-26245019) were detected, while b2/b3 deletion was found with polymerase chain reaction. The b2/b3 deletion was also found in a normal boy and the boy with intellectual disability but no micropenis. ④ The frequency of AZFc deletion in 170 boys with intellectual disability but no micropenis was 15.1%(27/179).ConclusionOnly b2/b3 deletion may be not pathogenic for the boy with intellectual disability and micropenis, just as the polymorphism in Chinese population.

Mental retardation； Partial deletions of the azzospermia factor C region； Polymorphism； DNA-chip Technologies

國家科技支撐計劃課題:首發(fā)2014-2-1131; 2014年首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目; 2012年北京市留學人員科技活動擇優(yōu)資助項目; 首都臨床特色應用研究:Z131107002213159; 兒童常見疾病先進診療及適宜技術研發(fā)和示范:2012BAI03B02

1 首都兒科研究所神經科 北京，100020；2 首都兒科研究所分子免疫實驗室 北京，100020；3 華聯(lián)(Phalanx)生物科技公司 北京，100101；4 首都兒科研究所兒童保健科 北京，100020

陳曉麗，E-mail:cxlwx@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.005

2014-10-03

2014-11-19)