葉 平

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老年人血脂異常的治療策略

葉 平

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部心血管內(nèi)科，北京 100853）

老年人發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，血脂異常是ASCVD的獨(dú)立致病性危險(xiǎn)因素。干預(yù)老年人血脂異常、特別是降低膽固醇，可發(fā)揮顯著的ASCVD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防作用，且具有良好的安全性。生活方式改善是老年人血脂異常的基本治療，他汀類(lèi)藥物是防治ASCVD的首選藥物。降脂治療需要個(gè)體化，根據(jù)血脂水平和心血管病的危險(xiǎn)度確定降脂藥物的初始劑量，從小或中等劑量開(kāi)始，然后根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整劑量，使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)到與年輕人同樣的目標(biāo)水平。

老年人；血脂異常；治療

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）及不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展和居民生活水平的提高，老年人血脂異常的發(fā)生率增高。但既往觀點(diǎn)認(rèn)為，老年人血脂代謝與普通人群相比具有較大的差異，接受調(diào)脂治療發(fā)生不良反應(yīng)概率大，特別是＞75歲的老年人缺乏降脂治療獲益的臨床試驗(yàn)證據(jù)。因此對(duì)于老年人的降脂治療重視不夠。為了進(jìn)一步加強(qiáng)我國(guó)老年人ASCVD的防治工作，借鑒近年發(fā)布的國(guó)際血脂管理指南和臨床證據(jù)，需要加強(qiáng)對(duì)老年人血脂異常管理的認(rèn)識(shí)。

1 老年人血脂異常的特點(diǎn)

血脂水平隨增齡發(fā)生變化，基因、環(huán)境因素、生活方式與衰老過(guò)程中的血脂異常密切相關(guān)。對(duì)我國(guó)31個(gè)省市90 395名≥18歲成年人流行病學(xué)調(diào)查顯示，18～44、45～59和≥60歲成年人血清總膽固醇（total cholesterol，TC）水平分別為（3.86±1.03）、（4.29±1.11）、（4.33±1.09）mmol/L，TC、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯（triglycerides，TG）水平隨年齡增加逐漸升高，但與歐美國(guó)家相比，我國(guó)老年人的TC和LDL-C平均水平低于西方人群，以輕、中度增高為主，但TG平均水平高于西方人群。

2 老年人降脂治療的現(xiàn)狀

現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，有效的降脂治療對(duì)老年人ASCVD的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防十分有益，可減少不良心血管事件的發(fā)生，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。但在臨床實(shí)踐中對(duì)已患有ASCVD，或具有多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的老年人群降脂治療仍被忽視。Massing等分析美國(guó)296個(gè)醫(yī)學(xué)中心56 320份醫(yī)療病歷發(fā)現(xiàn)，50歲的冠心病患者，其使用降脂藥物率為60%，而對(duì)于≥85歲老年人僅為＜15%，藥物劑量調(diào)整也隨年齡增長(zhǎng)而下降。另一項(xiàng)研究顯示，在急性心肌梗死的高危老年人群中接受他汀類(lèi)治療的比例較低，只有33%，且對(duì)治療劑量也很少有調(diào)整，反映出臨床醫(yī)師對(duì)于老年患者調(diào)脂治療用藥仍然存在極大的保守性，不能根據(jù)臨床反應(yīng)及患者自身情況對(duì)藥物進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。目前國(guó)內(nèi)他汀類(lèi)治療也存在相同的情況。

產(chǎn)生這種狀況的原因多是顧慮藥物相互作用產(chǎn)生副作用增多，也有是認(rèn)為老年人群接受降脂治療效價(jià)比不高，或是認(rèn)為降脂治療延緩老年人ASCVD發(fā)生的證據(jù)貧乏，或是采用對(duì)一般人群心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法常低估老年人的風(fēng)險(xiǎn)。雖然針對(duì)老年人進(jìn)行降脂治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)較少，但近年來(lái)對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的老年亞組數(shù)據(jù)分析為老年人的降脂治療提供了有效性和安全性資料，使老年人血脂異常的治療更加有據(jù)可依。

3 老年患者心血管病危險(xiǎn)評(píng)估和目標(biāo)值

老年人心血管疾病的整體危險(xiǎn)增加，治療血脂異常的絕對(duì)獲益增加。降脂治療前需要對(duì)患者有無(wú)ASCVD、糖尿病以及對(duì)心血管病危險(xiǎn)度進(jìn)行評(píng)估[除LDL-C水平之外，危險(xiǎn)因素還包括吸煙、高血壓、年齡、低高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和肥胖等]，并進(jìn)行心血管病危險(xiǎn)分層，由危險(xiǎn)分層結(jié)果確定治療目標(biāo)。這種評(píng)估方法與普通人群一致，但對(duì)老年人還應(yīng)充分權(quán)衡藥物治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)。

2013年國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)（International Atherosclerosis Society，IAS）發(fā)布的《全球血脂異常診治建議》推薦對(duì)＜80歲人群進(jìn)行長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)管理，終生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。在一級(jí)預(yù)防中，生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，根據(jù)危險(xiǎn)分層選擇干預(yù)策略。對(duì)于ASCVD二級(jí)預(yù)防，在強(qiáng)調(diào)生活方式改變的同時(shí)及早使用他汀類(lèi)藥物治療。2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/美國(guó)心臟聯(lián)合會(huì)（American Heart Association，AHA）降膽固醇治療指南提出他汀獲益的4類(lèi)人群：臨床確診為ASCVD；原發(fā)性LDL-C≥190mg/dl（4.9mmol/L)；40～75歲糖尿??；無(wú)ASCVD、無(wú)糖尿病，但10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)估算值≥7.5%者，推薦年齡＞75歲的ASCVD患者使用中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物治療。2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)聯(lián)合會(huì)（National Lipid Association，NLA）發(fā)布的血脂異常管理建議推薦根據(jù)患者發(fā)生ASCVD事件的絕對(duì)危險(xiǎn)進(jìn)行治療調(diào)整。

關(guān)于LDL-C的治療目標(biāo)，雖然ACC/AHA指南取消LDL-C目標(biāo)水平而代之以四類(lèi)獲益人群，中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常專家建議仍堅(jiān)持根據(jù)不同的心血管風(fēng)險(xiǎn)分層確定不同的治療目標(biāo)值（表1），老年人群與一般人群并無(wú)差別，但由于老年人群多屬于高?；驑O高危人群，更需要積極治療。

表1 老年人血脂異常調(diào)脂治療的目標(biāo)值

LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; DM: diabetes mellitus. Expert advice on the prevention and treatment of dyslipidemia in Chinese Cholesterol Education Program in 2014.*Other risk factors including age(male:≥45 years old, female: ≥55 years old), smoking, HDL-C＜1.04mmol/L (40mg/dl), body mass index ≥28kg/m2, family history of early onset ischemic cardiovascular disease, chronic kidney disease (≥degree 3B), family hypercholesterolemia

4 老年人血脂異常的治療

4.1 非藥物治療

生活方式治療（life style therapy）是老年人血脂異常的基本治療措施。主要包括戒煙，限鹽，限酒，減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，增加蔬菜、水果、魚(yú)類(lèi)、豆類(lèi)、粗糧、全谷類(lèi)及富含植物甾醇、纖維食物的攝入。提倡老年人有計(jì)劃、有規(guī)律適當(dāng)減輕體質(zhì)量，增加規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)等，但不提倡老年人過(guò)分嚴(yán)格控制飲食和過(guò)快減輕體質(zhì)量。

4.2 藥物治療

他汀類(lèi)藥物是老年ASCVD患者一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的首選藥物。老年人臨床試驗(yàn)和老年亞組的結(jié)果顯示，他汀類(lèi)藥物明顯降低ASCVD的患病率和病死率。2013年對(duì)8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中＞65歲受試者24 674例（平均年齡73.1歲）ASCVD一級(jí)預(yù)防的薈萃分析顯示，他汀類(lèi)治療分別降低心肌梗死和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%和24%，并且未增加新發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。2008年對(duì)9項(xiàng)冠心病二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中19 569例≥65歲老年患者（年齡65～82歲）的薈萃分析也同樣顯示，他汀類(lèi)治療使老年患者冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30%（NNT＝34），非致死性心肌梗死死亡風(fēng)險(xiǎn)下降26%（NNT＝38），血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)下降30%（NNT＝34），并且安全性良好。

普伐他汀治療有血管病危險(xiǎn)的老年人研究（Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Diseases，PROSPER）是針對(duì)老年人ASCVD防治的里程碑式研究，通過(guò)對(duì)70～82歲人群的研究顯示，普伐他汀40mg能使LDL-C水平下降34%，使復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)事件的發(fā)生率降低15%。對(duì)PROSPER研究10年隨訪，老年患者長(zhǎng)期普伐他汀治療，冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。

依折麥布作為膽固醇吸收抑制劑是另一類(lèi)降膽固醇藥物，對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用大劑量他汀類(lèi)LDL-C仍然不能達(dá)標(biāo)的患者，依折麥布能使LDL-C水平在他汀類(lèi)基礎(chǔ)上進(jìn)一步下降15%～20%。近期公布的IMPROVE-IT研究，對(duì)18 144例平均年齡64歲急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者采用辛伐他汀40mg/d或辛伐他汀與依折麥布（10mg/d）治療，中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6年。7年主要終點(diǎn)事件在辛伐他汀與依折麥布聯(lián)用者較單用辛伐他汀降低6.4%（＝0.016）。IMPROVE-IT研究中LDL-C降幅與心血管終點(diǎn)獲益的相關(guān)性與膽固醇治療試驗(yàn)合作研究（Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators，CTT）對(duì)26項(xiàng)他汀薈萃分析的LDL-C降低幅度與心血管事件之間的線性曲線相匹配，說(shuō)明在他汀類(lèi)基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布可以帶來(lái)ASCVD二級(jí)預(yù)防的更多心血管獲益，其獲益的程度來(lái)源于LDL-C的降低。因此，經(jīng)常規(guī)劑量他汀類(lèi)治療后LDL-C水平仍不能達(dá)標(biāo)老年患者，可聯(lián)用依折麥布進(jìn)一步降低LDL-C水平，或不能耐受他汀類(lèi)治療的老年患者，可應(yīng)用依折麥布單藥治療。

5 老年人降脂藥物的安全性

老年人對(duì)他汀類(lèi)藥物安全性和耐受性良好，僅有極少數(shù)老年患者出現(xiàn)肝酶、肌酶異常、肌病等不良反應(yīng)。臨床研究證實(shí)，隨著他汀類(lèi)藥物劑量的增大，肝酶升高的發(fā)生率增加，因肌酶異常和肌痛中斷治療者增加。因此，應(yīng)使用LDL-C達(dá)標(biāo)的他汀類(lèi)劑量，以避免盲目應(yīng)用大劑量他汀類(lèi)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。年齡是他汀類(lèi)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，但他汀類(lèi)治療使心血管病高?；颊呙黠@獲益。對(duì)老年患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖和糖化血紅蛋白，必要時(shí)服用降糖藥。目前無(wú)確切證據(jù)說(shuō)明他汀類(lèi)對(duì)老年認(rèn)知功能有不良影響，他汀類(lèi)的心血管疾病獲益遠(yuǎn)超過(guò)可能的認(rèn)知功能障礙的副作用。如患者在他汀類(lèi)治療過(guò)程中出現(xiàn)記憶力減退等反應(yīng)，注意排除其他原因。評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比后決定是否停用他汀類(lèi)。

老年人的生理變化導(dǎo)致肝腎功能減退、常使用多種藥物，應(yīng)重視藥物間的相互作用；女性、體型瘦小、合并慢性腎功能不全、圍手術(shù)期老年患者發(fā)生肌病的危險(xiǎn)增加，需要更為謹(jǐn)慎。對(duì)于不能耐受他汀類(lèi)的老年患者，可考慮：（1）更換另一種藥代動(dòng)力學(xué)特征不同的他?。唬?）減少他汀類(lèi)劑量；（3）隔日用藥；（4）他汀類(lèi)聯(lián)用或單用依折麥布。

6 老年人使用降脂藥物的建議

降脂藥物治療需要個(gè)體化，根據(jù)血脂水平和心血管病的危險(xiǎn)分層確定初始劑量，然后根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整劑量。他汀類(lèi)是老年人抗動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)治療。老年ASCVD患者使用他汀類(lèi)應(yīng)從中等劑量開(kāi)始，以后根據(jù)療效調(diào)整劑量，使LDL-C達(dá)到目標(biāo)水平。對(duì)使用中等劑量他汀類(lèi)不能達(dá)標(biāo)的老年患者，可與依折麥布聯(lián)用。對(duì)具有多種心血管疾病危險(xiǎn)的老年人，可考慮使用小劑量他汀類(lèi)進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。年齡不應(yīng)成為高齡

老年人（≥80歲）使用他汀類(lèi)藥物的障礙，但需要充分評(píng)估治療獲益/風(fēng)險(xiǎn)，積極、穩(wěn)妥地選擇降脂藥。使用降脂藥物L(fēng)DL-C達(dá)標(biāo)后，應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，如無(wú)特殊原因不應(yīng)停藥。

[1] Psaty BM, Anderson M, Kronmal RA,. The association between lipid levels and the risks of incident myocardial infarction, stroke, and total mortality: The Cardiovascular Health Study[J]. J Am Geriatr Soc, 2004, 52(10): 1639?1647.

[2] Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB,. Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease (PROSPER): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2002, 360(9346): 1623?1630.

[3] Joint Committee for Developing Chinese Guidelines on Prevention and Treatment of Dyslipidemia in Adults. Chinese Guidelines on Prevention and Treatment of Dyslipidemia in Adults[J]. Chin J Cardiol, 2007, 35(5): 390?413. [中國(guó)成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南[J]. 中華心血管病雜志, 2007, 35(5): 390?413.]

[4] Group of Expert Consensus on the Usage of Statins in the Elderly with Dyslipidemias. Expert Consensus on the Usage of Statins in the Elderly with Dyslipidemias[J]. Chin J Intern Med, 2010, 49(6): 535?542. [血脂異常老年人使用他汀類(lèi)藥物中國(guó)專家共識(shí)組. 血脂異常老年人使用他汀類(lèi)藥物中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2010, 49(6): 535?542.]

[5] Gr?nsbo K, Melander O, Wallentin L,. Cardiovascular and cancer mortality in very elderly post-myocardial infarction patients receiving statin treatment[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(13): 1362?1369.

[6] Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S,. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: a meta-analysis[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(22): 2090?2099.

[7] Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. An International Atherosclerosis Society position paper: global recommendations for the management of dyslipidemia—full report[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(1): 29?60.

[8] Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH,. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2014, 129(25 Suppl 2): S1?S45.

[9] Terry A， Matthew K, Harold E,. The National Lipid Association issues New Recommendations for Patient-Centered Management of Cholesterol[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(5): 473?488.

[10] Group of Expert Advice on the Prevention and Treatment of Dyslipidemia in Chinese Cholesterol Education Program in 2014. Expert Advice on the Prevention and Treatment of Dyslipidemia in Chinese Cholesterol Education Program in 2014[J]. Chin J Cardiol, 2014, 42(8): 633?636. [2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議專家組. 2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議[J]. 中華心血管病雜志, 2014, 42(8): 633?636.]

[11] Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP,. Ezetimibe added to Statin therapy after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2015, 372(25): 2387?2397.

[12] Group of the Safety of Statins. Expert Consensus on the Safety of Statins[J]. Chin J Cardiol, 2014, 42(11): 890?894. [他汀類(lèi)藥物安全性評(píng)價(jià)工作組.他汀類(lèi)藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)[J]. 中華心血管病雜志, 2014, 42(11): 890?894.]

[13] Tonelli M, Wanner C. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 clinical practice guideline[J]. Ann Intern Med, 2014, 160(3): 182?189.

[14] Rojas-Fernandez CH, Goldstein LB, Levey AI,. An assessment by the Statin Cognitive Safety Task Force: 2014 update[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(3 Suppl): S5?S16.

[15] Maki KC, Ridker PM, Brown WV,. An assessment by the Statin Diabetes Safety Task Force: 2014 update[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(3 Suppl): S17?S29.

（編輯: 周宇紅）

Management for dyslipidemia in the elderly

YE Ping

(Department of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

The elderly are at a much higher risk of atherosclerostic cardiovascular disease (ASCVD), while dyslipidemia is reported as an independent risk factor for ASCVD. Management of dyslipidemia, especially cholesterol-lowering therapy, exerts significant effect on the primary and secondary prevention for ASCVD with a good safety profile in the elderly. On the basis of improving lifestyle, statin is a prior choice for the management of dyslipidemia. Personalized therapeutic strategy for the elderly should include proper initial dosage of lipid-lowering drug according to the lipid levels and ASCVD risk stratification, and then titration of the dosage based on response to therapy for the purpose of reaching low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) target as the same as to young people.

elderly; dyslipidemias; treatment

R592; R589.2

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.08.130

2015?06?25;

2015?07?08

葉 平，E-mail: yeping@sina.com