中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 竇京濤

竇京濤 主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)為解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)委員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員，解放軍醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)委員?！吨腥A內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華糖尿病雜志》、《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科》等雜志編委；獲國(guó)家自然科學(xué)基金、首都醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展基金等多項(xiàng)課題，以第一和通信作者在國(guó)內(nèi)外發(fā)表論著70余篇。

2型糖尿病(ty pe 2 diabetes mellitus，T2DM)是以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退為特征的慢性終身性疾病。T2DM患者在疾病確診時(shí)β細(xì)胞分泌胰島素的能力已經(jīng)下降約50%，隨著疾病的進(jìn)展，β細(xì)胞功能進(jìn)一步下降[1]。此時(shí)，如T2DM患者通過改變生活方式和口服降糖藥(oral antidiabetic agents，OADs)聯(lián)合治療，仍不足以控制血糖，應(yīng)適時(shí)啟用胰島素治療。在UKPDS研究中，確診T2DM后9年，80%OADs治療的患者需要補(bǔ)充胰島素[1]。

胰島素自問世后歷經(jīng)了90多年的發(fā)展，它的出現(xiàn)給糖尿病患者的命運(yùn)帶來了重大轉(zhuǎn)折。從動(dòng)物胰島素、人胰島素到胰島素類似物時(shí)代的依次到來，其治療效果和不良反應(yīng)都得到了較大改善，胰島素類似物彌補(bǔ)了人胰島素治療的不足，實(shí)現(xiàn)了更加安全、有效地控制血糖。

T2DM患者在疾病進(jìn)程中終需接受胰島素補(bǔ)充或替代治療。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的2013版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》明確了T2DM患者的治療路徑。2013版《指南》建議，T2DM患者在改變生活方式和口服多種、較大劑量降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)標(biāo)，即可開始口服藥物聯(lián)合胰島素治療[2]。不同于2007版指南中的只推薦基礎(chǔ)胰島素起始，我國(guó)2010版和2013版《指南》均建議，除基礎(chǔ)胰島素外，也可以根據(jù)患者具體情況，采用每日1～2次預(yù)混胰島素作為起始胰島素治療方案。

研究顯示，我國(guó)新診斷的T2DM患者以餐后血糖升高為主，這可能與中國(guó)患者胰島β細(xì)胞功能的衰退更顯著、飲食結(jié)構(gòu)多以碳水化合物為主等多種因素有關(guān)[3]。而餐后高血糖可以加速胰島β細(xì)胞的惡化和衰竭，并且與心血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[4]。預(yù)混胰島素兼顧空腹及餐后血糖，是更適合中國(guó)人群的胰島素治療的選擇。INTENSE研究[5]結(jié)果表明，在中國(guó)近70%的T2DM患者選擇預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療的方案。門冬胰島素30是首個(gè)在中國(guó)上市的預(yù)混胰島素類似物，它能夠更好地模擬人生理性胰島素分泌，同時(shí)補(bǔ)充餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素。大量中國(guó)人群研究數(shù)據(jù)表明，門冬胰島素30可有效、安全地控制血糖[6-7]。

需要注意的是，起始胰島素治療的患者，決定是否達(dá)標(biāo)的一個(gè)關(guān)鍵因素是將劑量調(diào)整至適合的劑量。胰島素劑量不足帶來的血糖不達(dá)標(biāo)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、心血管死亡和卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生增加。因此，在適時(shí)啟動(dòng)胰島素治療之后，還應(yīng)在治療過程中積極調(diào)整和優(yōu)化胰島素劑量以達(dá)到更好的血糖控制。研究證實(shí)，T2DM患者的胰島素治療要想達(dá)到有效性與安全性的平衡，胰島素劑量需要根據(jù)個(gè)體化進(jìn)行調(diào)整。

胰島素劑量需要調(diào)整至合適的范圍，如劑量過大，易導(dǎo)致低血糖。且低血糖的發(fā)生以及對(duì)低血糖的擔(dān)憂也是阻礙醫(yī)生進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整的主要因素之一。在臨床實(shí)踐中，低血糖的危害甚至比高血糖更直接，一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處[8]。此外，發(fā)生過低血糖患者治療達(dá)標(biāo)率更低[9]，并且低血糖可增加T2DM患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。恰當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整可減少胰島素治療過程中低血糖的發(fā)生。《中國(guó)糖尿病患者低血糖管理專家共識(shí)》指出，臨床醫(yī)生應(yīng)積極調(diào)整降糖藥物劑量以確保療效最大化，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血糖以確保低血糖風(fēng)險(xiǎn)最小化，在降糖療效與安全性之間達(dá)到平衡[11]。在此，我們以門冬胰島素劑量30為例，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)探討胰島素起始和劑量調(diào)整策略。

門冬胰島素30每日2次起始及劑量調(diào)整方案

當(dāng)OA Ds治療失效時(shí)，通常采用門冬胰島素30每日2次起始胰島素治療，最常用的起始劑量為6IU/次，早、晚餐前皮下注射。INITIATE研究納入233例OADs血糖控制不佳(基線平均HbA1c為9.7%)的T2DM患者，給予甘精胰島素或每日2次門冬胰島素30治療。門冬胰島素30根據(jù)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)確定起始胰島素劑量：FPG＜10mmol/L時(shí)，胰島素起始總量為10IU/d；FPG＞10mmol/L時(shí)，胰島素起始總量為12IU/d，早、晚餐前皮下注射，1：1分配[12]。在前12周，根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖調(diào)整劑量，每周調(diào)整1次；后16周每2周調(diào)整1次，最終使得空腹或餐前血糖達(dá)標(biāo)(4.4～6.1mmol/L)。具體血糖調(diào)整方法為：若平均餐前血糖＜4.4mmol/L，胰島素劑量-2IU；平均餐前血糖4.4～6.1mmol/L，胰島素劑量維持不變；平均餐前血糖6.2～7.7mmol/L，胰島素劑量+2IU；平均餐前血糖7.8～10 mmol/L，胰島素劑量+4IU；平均餐前血糖＞10mmol/L，胰島素劑量+6IU。依據(jù)此方法調(diào)整血糖，28周治療終點(diǎn)時(shí)，每日2次門冬胰島素組HbA1c水平更低 (6.91%±1.17% vs 7.41%±1.24%, P＜0.01)，HbA1c下降幅度更大(-2.79%±0.11% vs -2.36%±0.11%，P＜0.01)。兩組低血糖事件發(fā)生率相當(dāng)，且門冬胰島素30組無重度低血糖發(fā)生。28周終點(diǎn)時(shí)門冬胰島素30組的胰島素日劑量為(0.82±0.40)IU/kg。由INITIATE研究結(jié)果不難得出，門冬胰島素30采用10IU/d或12IU/d的起始劑量后，及時(shí)規(guī)律的調(diào)整劑量，可以達(dá)到有效的控糖效果。且研究顯示，門冬胰島素30日劑量(0.82±0.40)IU/kg時(shí)，低血糖安全性仍然在可接受范圍。

隨后進(jìn)行的多項(xiàng)門冬胰島素30的臨床研究如EuroMix、BIAsp 1707和 Sit2mix均是國(guó)際開放、隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心的研究，納入的人群都是未使用胰島素的OADs失效的T2DM患者[13-15]。這些研究中，均采用的起始劑量為6IU每日2次，調(diào)整原則沿用INITIATE研究的劑量調(diào)整方法。研究結(jié)果顯示，門冬胰島素30合理的起始劑量和劑量調(diào)整方法，可帶來臨床獲益，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

此外，調(diào)整胰島素劑量時(shí)受到聯(lián)合OADs影響。Sit2Mix研究中，聯(lián)合兩種口服降糖藥組(二甲雙胍、西格列汀)的終點(diǎn)胰島素日劑量是0.66IU/kg，而僅聯(lián)合二甲雙胍組的終點(diǎn)胰島素日劑量是0.72IU/kg ，兩組在治療24周后的HbA1c降幅分別為1.51%和1.27%,聯(lián)合治療組HbA1c降幅更顯著(P=0.01)。BIAsp 1707研究中未聯(lián)合任一的口服降糖藥，門冬胰島素30(每日2次或每次3次)治療的最終日劑量為0.81IU/kg。郭曉蕙[16]研究也表明，胰島素用量隨聯(lián)合OADs種類和類型相關(guān)，聯(lián)合雙胍類、ɑ-葡萄糖苷酶抑制劑組的達(dá)標(biāo)時(shí)所需劑量較單用胰島素的方案少。蘇本利等[17]在血糖控制不佳而住院應(yīng)用胰島素治療的T2DM患者中進(jìn)行劑量相關(guān)因素分析的結(jié)果表明，聯(lián)合磺脲類或格列奈類時(shí)所需胰島素劑量減少。因此在調(diào)整胰島素劑量時(shí)，需考慮到聯(lián)合不同的口服藥，胰島素使用劑量也會(huì)有所改變。

門冬胰島素30每日1次起始治療的劑量及調(diào)整方案

門冬胰島素30除了最常用的每日2次起始，也可以采用每日1次起始。Easymix研究在亞裔人群中，比較門冬胰島素30每日1次與甘精胰島素的療效和安全性[18]。門冬胰島素30起始劑量0.12IU/kg，調(diào)整原則同INITIATE研究劑量調(diào)整，最終日劑量0.25IU/kg，HbA1c降幅為0.78%，最終HbA1c為7.39%。兩組治療方案具有相似的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。Oncemix亞裔人群數(shù)據(jù)顯示，門冬胰島素30每日1次，以12IU/d為起始劑量，根據(jù)空腹血糖滴定劑量，最終治療日劑量為0.4uIU優(yōu)化較Easymix研究更為充分，Easymix與Oncemix亞裔人群數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)生在選擇門冬胰島素30每日1次方案，在起始劑量和調(diào)整方案方面提供了參考。

門冬胰島素30每日3次的劑量調(diào)整

我國(guó)2013版指南中提到，預(yù)混胰島素類似物1日3次可作為胰島素強(qiáng)化治療方案選擇之一。中國(guó)1707研究[14]共入組321例聯(lián)合OADs治療血糖控制欠佳的T2DM糖尿病患者,觀察起始門冬胰島素30每日2次或每日3次治療的有效性及安全性。其中每日3次的起始劑量與劑量調(diào)整方法為：根據(jù)FPG確定起始胰島素劑量，接受門冬胰島素30每日3次治療組三餐前所分配胰島素的比例分別為25%：25%：50%，之后監(jiān)測(cè)三餐前血糖調(diào)整劑量，均以3d平均餐前血糖4.4～6.1mmol/L為目標(biāo)，具體調(diào)整方法同INITIATE研究。24周治療后，每日3次門冬胰島素30組的最終胰島素日劑量為(0.86±0.34)IU/kg；三餐前劑量分配為(0.29±0.15)IU/kg、(0.22±0.11)IU/kg及(0.36±0.14)IU/kg。門冬胰島素30 tid治療24周后HbA1c由9.6%降至6.7%，血糖達(dá)標(biāo)率為65.8%(HbA1c＜7%)，無低血糖發(fā)生的安全達(dá)標(biāo)率為47.2%，相較每日2次方案，每日3次門冬胰島素30未增加額外的低血糖(P=0.32)。

李焱等[20]給予住院的T2DM患者每日3次的門冬胰島素30強(qiáng)化治療，按體質(zhì)指數(shù)(body mess index，BMI)決定胰島素初始劑量。BMI＞25kg/m2，一天總量為0.6IU/kg；BMI≤25kg/m2，一天總量為0.4IU/kg，結(jié)果顯示，最終胰島素日劑量為(0.63±0.13)IU/kg，研究終點(diǎn)早、中、晚餐前劑量比為1：0.5：1。該研究分析了不同BMI的T2DMB患者的胰島素起始劑量，發(fā)現(xiàn)肥胖患者起始治療需要更大的初始及達(dá)標(biāo)劑量。該研究也提示，中國(guó)肥胖的T2DM起始門冬胰島素30強(qiáng)化治療，若無二甲雙胍禁忌證，起始胰島素治療時(shí)候同時(shí)應(yīng)聯(lián)合二甲雙胍，從而減輕胰島素抵抗，保證胰島素的充分作用。

既往應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30每日2次時(shí)的劑量調(diào)整

中國(guó)1906研究納入293例既往使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，轉(zhuǎn)用每日兩次BIAsp30注射聯(lián)合口服二甲雙胍治療[20]。采用相同的日總量轉(zhuǎn)為門冬胰島素30的每日總劑量，按1：1平分至早、晚餐前，再根據(jù)早、晚餐前的血糖值調(diào)整劑量直至達(dá)標(biāo)。經(jīng)過16周的治療，平均HbA1c降幅達(dá)1.30%；HbA1c達(dá)到＜7.0% 的患者比例為60.4%?；颊叩拿咳掌骄葝u素劑量從基線時(shí)26.5IU增加到治療結(jié)束時(shí)的43.5IU。研究治療中無嚴(yán)重不良事件和重度低血糖事件報(bào)告，總體低血糖發(fā)生率為2.68例/患者年。

綜上所述，2型糖尿病是進(jìn)展性疾病，隨著β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰退，多數(shù)患者最終必需面臨著胰島素的補(bǔ)充或替代治療。胰島素劑量不足與過量，均可導(dǎo)致患者預(yù)后不良。恰當(dāng)?shù)囊葝u素的起始劑量和積極有效的劑量調(diào)整方法是胰島素治療達(dá)標(biāo)的決定因素。胰島素劑量與是否聯(lián)合口服降糖藥以及聯(lián)合藥物的類型、種類相關(guān)。劑量調(diào)整應(yīng)考慮個(gè)體化，以實(shí)現(xiàn)降糖療效和安全性之間的平衡。

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