高霞 管慶波

1濟(jì)南市第三人民醫(yī)院；2山東省立醫(yī)院

管慶波 山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任，主任醫(yī)師。山東大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌科醫(yī)師分會(huì)主任委員，山東省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)副主任委員，山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副主任委員，山東省內(nèi)分泌代謝病質(zhì)量控制中心副主任，山東中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，山東中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員兼秘書(shū)。主持國(guó)家自然基金3項(xiàng)，中國(guó)中醫(yī)藥局基金、中華醫(yī)學(xué)會(huì)國(guó)際交流基金各1項(xiàng)，山東省自然基金、衛(wèi)生廳課題、中醫(yī)藥局課題等多項(xiàng)。獲衛(wèi)生部三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，山東科技進(jìn)步獎(jiǎng)、山東醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、院級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)等多項(xiàng)。發(fā)表論文100余篇，SCI收錄26篇。副主編專(zhuān)業(yè)書(shū)籍4部，參編8部

糖尿病認(rèn)知功能障礙是一個(gè)籠統(tǒng)概念，目前尚無(wú)明確定義。1965年Nielsen[1]觀察16例糖尿病患者腦組織尸檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，腦膜廣泛纖維化，神經(jīng)元丟失以及軸突變性，從而提出“糖尿病腦病”的概念。糖尿病認(rèn)知功能障礙曾被認(rèn)為屬于血管性認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病(alzheimer'sdisease，AD)或者獨(dú)立的一個(gè)類(lèi)型等。隨著對(duì)糖尿病認(rèn)知功能障礙研究的深入，目前將其分為兩類(lèi)，一類(lèi)是糖尿病合并認(rèn)知功能障礙，指糖尿病合并腦血管并發(fā)癥(中風(fēng)、腦梗死等)引起的認(rèn)知功能損害，歸屬為血管性認(rèn)知障礙；另一類(lèi)是糖尿病認(rèn)知功能障礙，通常指糖尿病本身代謝紊亂和微血管病變所致的大腦功能異常，往往無(wú)明確腦血管疾病的臨床和(或)影像學(xué)表現(xiàn)，近似AD[2]，多為輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)。

WHO對(duì)1980～2009年全球各地區(qū)147個(gè)人群癡呆患病率研究進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析[3]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，60歲及以上人群標(biāo)化患病率最高為拉丁美洲，達(dá)8.49%；最低為東亞，為4.19%。中國(guó)人群癡呆發(fā)病率和患病率(65歲以上的人群為4.8%)，與西方國(guó)家具有可比性[2]。許多研究顯示，2型糖尿病患者存在認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)在近記憶力減退、思維能力低下、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性下降和情緒障礙。糖尿病是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的1.8倍[4]。

影響糖尿病患者認(rèn)知功能因素眾多，目前已知的包括一般因素、血糖及糖尿病合并癥。

一般因素對(duì)認(rèn)知功能的影響

1. 年齡

國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究顯示，年齡因素對(duì)MCI的發(fā)病有重要影響。Frisoni等[5]調(diào)查顯示，75歲組MCI患病率為13.8%，80歲組為14.2%，85歲以上則高達(dá)20%。張軍鵬等[6]對(duì)上海地區(qū)3176名55歲以上老年人調(diào)查顯示，55～70歲人群認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為3.49%，而70歲以上人群發(fā)病率高于10%，顯著高于前者。認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而上升，其機(jī)制可能是隨年齡增長(zhǎng)，腦細(xì)胞磷脂膜的結(jié)構(gòu)遭到破壞，線粒體DNA突變積累，促凋亡因子釋放到胞質(zhì)等。除此之外，增齡容易造成神經(jīng)細(xì)胞萎縮，神經(jīng)系統(tǒng)功能下降，影響神經(jīng)元屬性和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)，從而導(dǎo)致老年人記憶等認(rèn)知功能的下降。

2. 性別

性別與MCI的關(guān)系報(bào)道不一。有研究顯示MCI的發(fā)病未見(jiàn)顯著的性別差異。但Michelle等[7]研究顯示女性更易出現(xiàn)MCI的問(wèn)題，有研究顯示女性老年癡呆的發(fā)病率明顯高于男性。這可能與女性心理活動(dòng)豐富，情緒波動(dòng)大，較易感受負(fù)性情緒有關(guān)。同時(shí)，婦女在更年期以后，雌激素水平大幅度下降，海馬區(qū)葡萄糖代謝明顯降低，海馬區(qū)神經(jīng)元丟失，容易造成認(rèn)知功能問(wèn)題。

3. 文化程度

研究表明[8]，受教育程度對(duì)MCI的發(fā)生發(fā)展有重要影響，低教育程度多表現(xiàn)出更高的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。

4. 生活習(xí)慣

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為吸煙和過(guò)量飲酒能導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降。研究[9]顯示，吸煙是癡呆和認(rèn)知功能下降的一個(gè)危險(xiǎn)因素。與從未吸煙的人相比，長(zhǎng)期吸煙者認(rèn)知功能下降的發(fā)生率高達(dá)40%～80%，尤其對(duì)中年吸煙者。

糖尿病對(duì)認(rèn)知功能的影響

1. 高血糖

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高血糖會(huì)損傷認(rèn)知功能。高血糖能直接造成腦神經(jīng)元損害，并影響一些神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，從而導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)破壞及腦功能的改變。ACCORD[10]研究結(jié)果顯示認(rèn)知功能降低和糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平相關(guān)。Greenwood等[11]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠在發(fā)病早期第6周時(shí)即出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶能力降低， 第12周時(shí)出現(xiàn)顯著認(rèn)知功能障礙。電鏡下觀察，海馬和顳葉的超微結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)了變化。但在發(fā)病第6、12周時(shí)均未觀察到毛細(xì)血管基底膜增厚、管腔狹窄等病變。表明糖尿病引起的認(rèn)知障礙最初不是由于血管病變所致，而是高血糖等代謝因素起了重要作用。

2. 血糖波動(dòng)

血糖波動(dòng)是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能顯著相關(guān)[12]。正常人血糖波動(dòng)為(1.3±0.5)mmol/L；糖尿病患者糖代謝紊亂，血糖波動(dòng)的次數(shù)與幅度增加，血糖波動(dòng)可達(dá)(5.7±1.6)mmol/L。Rizzo等研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)幅度(Mean amplimde of glycemic excursions，MAGE)與認(rèn)知功能的損害密切相關(guān)，而且是獨(dú)立于HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)的影響因素。章曉燕等[13]研究亦發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)可影響老年2型糖尿病患者的認(rèn)知功能，血糖波動(dòng)較大的患者認(rèn)知功能較差，可能導(dǎo)致總體認(rèn)知功能及執(zhí)行功能下降。

3. 餐后高血糖

餐后血糖急劇上升，大腦神經(jīng)細(xì)胞處于高水平的血糖環(huán)境中，使大腦對(duì)信息的認(rèn)識(shí)、加工、整合等過(guò)程發(fā)生障礙，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力受損。Seaquist等[14]研究指出，血糖的急速上升與2型糖尿病患者記憶力下降相關(guān)。因此，餐后2h血糖控制達(dá)標(biāo)可以減少高血糖對(duì)腦細(xì)胞的損害，對(duì)認(rèn)知功能起到一定的保護(hù)作用。Abbatecola等[15]發(fā)現(xiàn)，餐后血糖變異系數(shù)(coefficient of variation of postprandial glucose，CV-PPG)與大腦認(rèn)知能力以及執(zhí)行能力和注意能力密切相關(guān)。進(jìn)一步應(yīng)用瑞格列奈降低餐后血糖波動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瑞格列奈有益于延緩認(rèn)知能力減退。

4. 低血糖

糖尿病患者長(zhǎng)期使用降糖藥物，低血糖狀態(tài)也時(shí)有發(fā)生。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低血糖可引起2型糖尿病患者性格、和行為異常，并逐漸發(fā)展到認(rèn)知障礙，直至癡呆。Langan等發(fā)現(xiàn)，有5次以上嚴(yán)重低血糖發(fā)作的患者，智力明顯下降，反應(yīng)時(shí)間出現(xiàn)延遲。Wredling等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血糖濃度下降到2.2mmol/L以下時(shí)，聯(lián)想記憶和學(xué)習(xí)技能、選擇性和持久性注意力等最敏感的認(rèn)知功能均下降。其機(jī)制在于腦組織所需90%以上的能量來(lái)自于葡萄糖氧化，不同部位的腦組織和腦細(xì)胞對(duì)血糖敏感程度不一，認(rèn)知功能區(qū)域?qū)ρ菨舛茸兓^為敏感，海馬部位尤其明顯。低血糖會(huì)造成位于大腦皮層、紋狀體和海馬等部位的神經(jīng)元壞死，最終可出現(xiàn)海馬萎縮。

5. 糖尿病病程

糖尿病病程越長(zhǎng)，各種并發(fā)癥的可能性越大。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程與患者的基線認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知功能下降程度均呈正相關(guān)，病程15年以上的2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)性顯著增加[16]。盧正紅等也發(fā)現(xiàn)，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，2型糖尿病患者在圖片記憶及圖形辨別能力等方面均有不同程度減退。

6. 糖尿病急性并發(fā)癥

糖尿病酮癥酸中毒和高滲性昏迷也可以導(dǎo)致急性大腦功能紊亂。除繼發(fā)的腦水腫外，多種因素如血漿高滲透壓、酸中毒、酮癥、缺氧及電解質(zhì)紊亂等均可直接影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，在老年人群中尤為突出。

糖尿病合并癥對(duì)認(rèn)知功能的影響

2型糖尿病患者常合并高血壓、血脂異常、冠心病等疾病。高血壓是血管性癡呆和AD公認(rèn)的最重要的危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道，血脂異常與2型糖尿病患者的認(rèn)知功能有關(guān)，特別是與學(xué)習(xí)和記憶力減退有關(guān)?？偰懝檀肌⒏视腿ゼ暗兔芏戎鞍啄懝檀妓皆龈吲c動(dòng)脈粥樣硬化及認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，而高密度脂蛋白膽固醇則呈負(fù)相關(guān)[17]。

糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制

糖尿病患者合并認(rèn)知功能障礙的機(jī)制，目前還存在很大爭(zhēng)議。研究人員提出了很多假說(shuō)，但都不能有效地解釋所有的病例。顯然，并非單一因素參與了糖尿病認(rèn)知功能障礙。目前主要有以下幾種說(shuō)法：

1. 血管因素

糖尿病微血管病變?cè)斐傻拿?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，基底膜增厚等改變，引起腦組織血流灌注減少，導(dǎo)致大腦缺氧性損傷和能量不足，從而使大腦對(duì)信息的收集、認(rèn)識(shí)、整理等過(guò)程發(fā)生障礙，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。此外，高血糖還會(huì)造成血-腦屏障結(jié)構(gòu)和功能改變，影響腦組織必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響認(rèn)知功能。

2. 糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGEs)

AGE是蛋白質(zhì)或脂類(lèi)經(jīng)非酶糖基化一系列化學(xué)反應(yīng)生成的產(chǎn)物，最終生成的是不具反應(yīng)活性的AGEs。AGEs具有直接細(xì)胞毒性，可促進(jìn)神經(jīng)元凋亡。而高血糖可導(dǎo)致AGEs在腦內(nèi)聚集，同時(shí)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起中樞神經(jīng)組織損傷[18]。AGEs不僅會(huì)引起糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生，而且會(huì)使腦內(nèi)蛋白質(zhì)被糖基化修飾，發(fā)生功能改變，造成認(rèn)知功能障礙和機(jī)體老化的相關(guān)性改變[19]。

3. 胰島素作用障礙

胰島素受體在整個(gè)大腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中廣泛分布表達(dá)，尤其是在大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦、嗅核中更為多見(jiàn)。目前認(rèn)為胰島素不足和作用不足是影響認(rèn)知功能障礙發(fā)生的始動(dòng)因素。另外胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)在抗腦細(xì)胞損傷修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙患者大腦常伴胰島素、胰島素受體底物((insulin receptor substrate，IRS)、IGF-1受體(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)和營(yíng)養(yǎng)因子的減少。Talbot等[20]發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙患者體內(nèi)，上述物質(zhì)表達(dá)均明顯減少，提示認(rèn)知功能損害患者大腦中存在IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)異常。

4. 神經(jīng)遞質(zhì)的變化

膽堿能系統(tǒng)被認(rèn)為與學(xué)習(xí)、記憶和情緒行為有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病小鼠12周時(shí)，皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿酯酶活性增強(qiáng)，即膽堿能系統(tǒng)的活性下降。膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，乙酰膽堿合成和釋放減少，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。

5. 自由基產(chǎn)生過(guò)多與清除障礙

糖尿病患者體內(nèi)可產(chǎn)生大量自由基，使機(jī)體抗氧化系統(tǒng)和促氧化系統(tǒng)失衡，對(duì)自由基清除發(fā)生障礙[21]，使電子傳遞鏈發(fā)生障礙，ATP的合成減少，細(xì)胞內(nèi)K+濃度降低，引起Na+、Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞水腫、K+-ATP通道關(guān)閉，細(xì)胞功能障礙甚至死亡。此外自由基還破壞細(xì)胞的DNA及RNA的結(jié)構(gòu)與功能。

6. 炎性介質(zhì)

糖尿病患者體內(nèi)炎癥標(biāo)志物，包括C-反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein，CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和纖溶酶原激活劑抑制因子-1(plaminogen activator inhibitor-1，PAI-1)升高。高血糖引起大鼠海馬組織TNF-α、白介素-1(interleukin-1，IL-l)含量增加、NF-kB表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙[22]。

7. 其他因素

也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)腎上腺皮質(zhì)酮水平維持在生理水平時(shí)，大鼠和小鼠出現(xiàn)的海馬突觸可塑性缺陷可以修復(fù)，這說(shuō)明糖皮質(zhì)激素在神經(jīng)形成和突觸可塑性中發(fā)生異常會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙；Galea等[23]指出雌激素可以增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，提高腦基底區(qū)內(nèi)膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的水平，增強(qiáng)大腦皮質(zhì)血液供應(yīng)，維持突觸功能等作用，從而影響認(rèn)知功能。

治療對(duì)認(rèn)知功能的影響

1. 運(yùn)動(dòng)

運(yùn)動(dòng)可以降低糖尿病大鼠的血糖，但運(yùn)動(dòng)所致的認(rèn)知功能改善不完全與血糖降低有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)時(shí)間和強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)腦內(nèi)免疫機(jī)制，保護(hù)血-腦屏障的完整性，減少纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)及炎性分子等對(duì)腦的損害，從而發(fā)揮對(duì)腦組織的保護(hù)作用[24]。

2. 口服降糖藥

2.1 二甲雙胍 二甲雙胍是2型糖尿病治療的基礎(chǔ)用藥，但它對(duì)認(rèn)知功能的預(yù)后可能會(huì)有影響，Eileen[25]指出服用二甲雙胍與腦功能受損有關(guān)，補(bǔ)充B12可減輕二甲雙胍相關(guān)性維生素缺乏。但也有研究表明，二甲雙胍可以保護(hù)大腦免受神經(jīng)退化，減少帕金森氏癥的風(fēng)險(xiǎn)，它可以被考慮作為癡呆癥預(yù)防的相關(guān)療法[26]。

2.2 吡格列酮 Abbatecola等發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者通過(guò)增加胰島素敏感性治療后，記憶力明顯改善，表明改善胰島素敏感性對(duì)認(rèn)知功能障礙有保護(hù)性作用。其機(jī)制可能為通過(guò)增加PPARγ表達(dá)，增強(qiáng)中樞ChAT活性，增加IGF-I表達(dá)，同時(shí)吡格列酮通過(guò)PPARγ對(duì)AGESRAGE通路產(chǎn)生抑制作用，繼而改善認(rèn)知功能。

2.3 胰島素 管慶波等[27]發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠海馬內(nèi)生長(zhǎng)抑素下降，且與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，給予胰島素治療后，生長(zhǎng)抑素水平恢復(fù)正常，認(rèn)知功能恢復(fù)。Cooray等[28]在2型糖尿病患者中分別采取胰島素常規(guī)治療、強(qiáng)化治療，2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，胰島素能夠明顯改善認(rèn)知功能，而且強(qiáng)化治療能夠進(jìn)一步改善常規(guī)治療不能改善的認(rèn)知功能。

雖然針對(duì)糖尿病合并認(rèn)知功能障礙已經(jīng)開(kāi)展了大量的研究，但目前仍然存在很多問(wèn)題尚不清楚，糖尿病及其病因所引發(fā)的內(nèi)分泌紊亂、代謝障礙、炎癥及其氧化應(yīng)激等眾多病理過(guò)程的因果關(guān)系及其相互聯(lián)系錯(cuò)綜復(fù)雜。盡管如此，早期有效地控制血糖，及時(shí)合理應(yīng)用胰島素，控制血壓、血脂，以及針對(duì)病理過(guò)程進(jìn)行干預(yù)，對(duì)延緩2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的病情進(jìn)展仍能起到重要的作用。

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