中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院內(nèi)分泌科 劉曉丹 李焱

李焱 中山醫(yī)學(xué)院博士，德國埃森大學(xué)博士后，中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任，糖尿病?？浦魅巍Ｖ腥A醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會委員(肥胖學(xué)組副組長)，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科分會常委，廣東省醫(yī)學(xué)會糖尿病分會副主任委員，廣東醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科分會副主任委員，廣東藥學(xué)會內(nèi)分泌代謝用藥專家委員會主任委員，廣東省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會常委?！吨腥A醫(yī)學(xué)雜志(英文版)》、《中國藥理學(xué)通報》特約審稿人，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中國糖尿病雜志》、《中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報》、《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)》、《國際糖尿病》編委，《中國實用內(nèi)科雜志》、《藥品評價》常務(wù)編委，《中華糖尿病雜志》通訊編委，《醫(yī)學(xué)參考-內(nèi)分泌頻道》副主編。

在糖尿病的病理生理機制中，胰島素抵抗和分泌功能缺陷貫穿始終。早相胰島素分泌缺陷是糖尿病較早發(fā)生的病理生理紊亂。早相胰島素分泌有助于抑制肝糖輸出和脂肪分解，限制游離脂肪酸進入肝臟，減輕餐后高血糖的程度；提前動員外周組織(肌肉與脂肪)，提高其對葡萄糖處置的敏感性和效率。格列奈類藥物是我國目前常用的一類胰島素促泌劑，具有促進胰島素早相分泌、降低餐后血糖的特點，而低血糖風險低，安全性良好。本文主要從作用機制、降糖效果及安全性三個方面對該藥物進行綜合評價。

格列奈類藥物的作用機制

格列奈類藥物通過結(jié)合胰島β細胞膜上的磺脲類藥物受體(SUR受體)，抑制ATP敏感的鉀離子通道(KATP)，鉀離子外流減少使細胞膜去極化，激活并開放電壓依賴性鈣離子通道，鈣離子內(nèi)流使細胞內(nèi)鈣離子增多而促進胰島素分泌[1]。與磺酰脲類藥物相比，由于結(jié)合位點的不同，格列奈類藥物具有起效快、作用時間短的特點。其刺激胰島素分泌的模式與食物引起的生理性胰島素早相分泌相似，可以有效地增強早期胰島素分泌，從而控制餐后血糖。作用時間短則可避免基礎(chǔ)或晚相胰島素分泌的增多，減輕餐后高胰島素血癥, 并減少低血糖發(fā)生風險。這種“快開-快閉”的特性，以及模仿生理性胰島素分泌模式, 可防止對β細胞的過度刺激。

格列奈類藥物包括那格列奈、瑞格列奈和米格列奈，作用機制和臨床特點各具特點。與瑞格列奈相比，米格列奈抑制KATP更快，與受體結(jié)合時間更短，刺激胰島素分泌更迅速，但持續(xù)時間更短，使得降低餐后血糖的速度和幅度更明顯，而低血糖風險更低[1]。瑞格列奈作用時間較長，除餐后血糖外，對空腹血糖也有影響，而低血糖風險也相應(yīng)增高。米格列奈比瑞格列奈和那格列奈對SUR1更具特異性，可能避免了對心臟、血管平滑肌中的其他KATP通道亞型產(chǎn)生交叉作用，其對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響的可能性更小。

格列奈類藥物的臨床療效比較

目前，臨床上常用的格列奈類藥物為瑞格列奈和那格列奈，而米格列奈于2004年首次在日本上市，隨后2006年韓國批準用于2型糖尿病患者，2008年在我國批準上市[2]。大量臨床研究數(shù)據(jù)表明格列奈類藥物可使餐后血糖及糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c，HbA1c)不同程度下降，對控制空腹血糖亦有一定效果。

1. 單藥治療

瑞格列奈單藥治療降糖效果顯著且能夠平穩(wěn)降糖。對于新診斷2型糖尿病患者，瑞格列奈降糖作用與二甲雙胍和磺脲類藥物相近，降低HbA1c作用1%左右，低血糖發(fā)生率低于磺脲類藥物[3-5]。

米格列奈為新型格列奈類藥物，降低餐后血糖明顯，降低HbA1c約為1%。米格列奈降低餐后血糖幅度比伏格列波糖明顯，并且改善餐后胰島素分泌高峰延遲，餐后血糖漂移程度和全天血糖波動也得到明顯改善[6-8]，不同劑量的米格列奈治療(5～20mg，tid)低血糖發(fā)生率與安慰劑一致。那格列奈降低餐后血糖，降低HbA1c0.5%～1%[9]。

格列奈類藥物之間的頭對頭研究較少，兩項多中心、隨機對照臨床研究[10,11]顯示，瑞格列奈降低HbA1c的效果較那格列奈更好(1.1%～1.5% vs 0.8%～1.0%)，HbA1c達標率(≤7.0%)更高，且瑞格列奈降低空腹血糖更明顯，但對餐后血糖的療效無明顯差異，提示在研究劑量下瑞格列奈(1～4mg，tid)的降糖效果優(yōu)于那格列奈(60～120mg，tid)。

瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍(n=45)和米格列奈聯(lián)合二甲雙胍(n=45)治療12周后，米格列奈組降低餐后血糖，尤其是餐后1h血糖的作用更為突出，且對改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性的效果優(yōu)于瑞格列奈組，HbA1c達標率更高，總體血糖漂移程度減小，但此研究并未比較兩組HbA1c的下降程度[12]。

米格列奈與那格列奈比較的非劣效研究表明，米格列奈組和那格列奈組20周后患者平均HbA1c的下降程度及HbA1c達標率(＜7.0%)[13]，米格列奈有更好的趨勢。另外一項米格列奈與那格列奈頭對頭研究也顯示，在新診斷的2型糖尿病患者中，米格列奈組(n=111)HbA1c下降1.11%，那格列奈組(n=114)下降0.76%[14]。

與其他口服降糖藥物聯(lián)合治療

與磺脲類胰島素促泌劑類似，格列奈類藥物也可與其他口服降糖藥聯(lián)合治療。國內(nèi)外多項研究表明，那格列奈/瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合治療，可發(fā)揮協(xié)同作用，更好地降低患者HbA1c，提高血糖控制達標率，降低空腹及餐后血糖[9,15,16]。在基線HbA1c較高(≥10%)的患者中，瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合治療較瑞格列奈單藥治療HbA1c的降幅更大(4.45% vs 4.15%)[15]。瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合治療的Meta分析也顯示出聯(lián)合治療更好地控制血糖[16]。在二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑和二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者(HbA1c≥7.5%)，加用米格列奈10mg tid，52周后，兩組患者HbA1c＜7.0%的達標率分別為57.4%和29.2%[17]。米格列奈與伏格列波糖合用，較米格列奈單用更好地降低餐后血糖，尤其是餐后30～90min的血糖下降更為明顯[6]。吡格列酮單藥治療療效不佳的患者，加用米格列奈10mg tid，40周后HbA1c下降(1.01±0.58)%，52周后FPG、PPG1h、PPG2h分別下降(17.2±29.0)mg/dl、(57.5±45.9)mg/dl、(54.3±54.7)mg/dl，且患者胰島素抵抗和胰島素分泌障礙得到一定改善[18]。以上研究提示格列奈類藥物與其他口服降糖藥聯(lián)合使用能夠發(fā)揮協(xié)同降糖作用，更好地控制血糖。

格列奈類三種藥物單藥使用能有效地控制餐后血糖，降低HbA1c，減少全天血糖波動的變異，與其他口服降糖藥聯(lián)用可增加降糖作用。

格列奈類藥物的安全性比較

格列奈類藥物的總體安全性較好。低血糖是格列奈類藥物最常見的不良反應(yīng)，但發(fā)生低血糖的概率和嚴重程度較磺脲類促泌劑小[19]。瑞格列奈較那格列奈出現(xiàn)低血糖的風險較大，上述兩項頭對頭研究中，瑞格列奈組出現(xiàn)低血糖癥狀的概率均比那格列奈組高(7% vs 0%，17.2% vs 6.1%)，但均為輕度，無嚴重低血糖(需第三方協(xié)助)發(fā)生[10,11]。米格列奈與那格列奈/瑞格列奈的頭對頭研究中，米格列奈的低血糖發(fā)生率均比那格列奈/瑞格列奈低，也無嚴重低血糖發(fā)生[12,13]。不同劑量的米格列奈治療(5～20mg，tid)低血糖發(fā)生率與安慰劑一致。體重增加是磺脲類促泌劑的另一常見不良反應(yīng)，多項臨床研究顯示格列奈類藥物對體重的影響為中性的，米格列奈治療12個月后患者體重前后對比無明顯增加[20]；瑞格列奈增加0.35kg[21]；瑞格列奈體重增加較那格列奈明顯(1.8kg vs 0.7kg)[11]；米格列奈和那格列奈的頭對頭研究中，兩種藥物治療前后對體質(zhì)指數(shù)(body mess index，BMI)的影響無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。其他不良反應(yīng)包括支氣管炎、上呼吸道感染、頭痛、眩暈等，較為少見。

格列奈類藥物在老年2型糖尿病患者(≥65歲)中安全性良好。在瑞格列奈和格列本脲在老年2型糖尿病患者的療效與安全性的臨床試驗中，患者在用藥及進餐前30min及進餐后240min內(nèi)多次取血，格列本脲組有5例患者在最后60min出現(xiàn)血糖低于3.5mmol/L，需口服葡萄糖，而瑞格列奈組無一例出現(xiàn)低血糖[19]。那格列奈聯(lián)合二甲雙胍和格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療老年2型糖尿病患者的對照研究中，104周的研究期間，那格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療組僅一例出現(xiàn)輕度低血糖，較格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療組少[9]。一項在日本開展的多中心、前瞻性研究，米格列奈治療≥65歲和＜65歲的2型糖尿病患者，在低血糖發(fā)生率方面未見統(tǒng)計學(xué)差異，且都很低。

2型糖尿病合并慢性腎臟病(ch ron ic k id ney disease，CKD)患者的腎小球濾過率下降，易造成藥物及其代謝產(chǎn)物的蓄積，CKD 1～2期患者各類型降糖藥均可選擇，然而CKD 3～4期或終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的糖尿病患者降糖藥物的選擇十分有限，胰島素為此類患者的主要選擇。研究表明，格列奈類藥物中在合并CKD 3～4期的糖尿病患者中安全性良好，米格列奈無需調(diào)整劑量，而那格列奈則低劑量起始治療(60mg tid)，當GFR＜40ml/(min·1.73m2)時瑞格列奈從0.5mg tid開始[22,23]。對終末期腎病開始持續(xù)性血液透析的2型糖尿病患者，那格列奈應(yīng)避免使用，而米格列奈和瑞格列奈則應(yīng)從低劑量開始給藥[22]。日本的一項研究顯示，31例持續(xù)性血液透析的糖尿病患者中，15例在其原有降糖藥的基礎(chǔ)上增加米格列奈，16例單用米格列奈治療，HbA1c分別下降(1.2±0.5)%和(1.1±0.4)%；24周的研究期間，患者血紅蛋白和促紅細胞生成素無明顯變化，且無患者出現(xiàn)低血糖癥狀或肝功能異常，表明米格列奈在持續(xù)性血液透析的糖尿病患者中療效及耐受性良好[24]。

小 結(jié)

綜上所述，格列奈類藥物降糖效果顯著，尤其降低餐后血糖，減少血糖波動；而且低血糖風險低，增加體重不明顯，可與除磺脲類促泌劑之外的其他口服降糖藥聯(lián)合使用，在糖尿病的治療中起著重要作用。

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