山西大醫(yī)院內(nèi)分泌科 郗光霞

郗光霞 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，山西大醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，山西省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人。主要學(xué)術(shù)委員會(huì)兼職：中國(guó)微循環(huán)糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)第三屆委員、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老年骨質(zhì)疏松分會(huì)常委。主持山西省多項(xiàng)基金項(xiàng)目，獲得山西省科技成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)一項(xiàng)、三等獎(jiǎng)一項(xiàng)，山西省教育廳科技成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)一項(xiàng)。發(fā)表醫(yī)學(xué)論著70余篇。獲全國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)工作者，山西省三八紅旗手榮譽(yù)稱號(hào)，山西省醫(yī)德楷模，記個(gè)人一等功一次。

引 言

雙時(shí)相門(mén)冬胰島素50(biphasic insulin aspart 50，BIAsp 50)是由50%的可溶性速效門(mén)冬胰島素和50%的中效魚(yú)精蛋白共結(jié)晶的門(mén)冬胰島素組成的預(yù)混胰島素類(lèi)似物?？扇艿乃傩чT(mén)冬胰島素皮下吸收迅速，可降低餐后血糖；魚(yú)精蛋白延緩門(mén)冬胰島素吸收，從而達(dá)到控制基礎(chǔ)血糖的目的，很好地模擬了生理狀態(tài)下胰島素基礎(chǔ)-脈沖的分泌模式，對(duì)減少餐后血糖漂移、維持全天血糖平穩(wěn)具有重要意義[1]。相對(duì)于雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30(biphasic insulin aspart 30，BIAsp 30)，BIAsp 50增加了速效門(mén)冬胰島素的比例，降低餐后高血糖效果更佳。

中國(guó)糖尿病患者更應(yīng)關(guān)注餐后血糖

1 9 9 9 年日本的F u n a g a t a Diabetes Study[2]為餐后高血糖和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系提供了早期的證據(jù)。該研究發(fā)現(xiàn)與糖耐量正常的個(gè)體相比，糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)患者有更高的CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。隨后大量研究表明，餐后血糖(postprandial glucose，PPG)升高是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。與空腹血糖相比，餐后血糖值是糖尿病患者和血糖正常個(gè)體心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)更好的預(yù)測(cè)因子[4]。多項(xiàng)研究[4,5]證實(shí)，餐后高血糖可通過(guò)提高氧化應(yīng)激水平引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚。此外，有研究[6]表明，慢性腎臟病患者的餐后2h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPG)和2h胰島素水平與腎動(dòng)脈-小動(dòng)脈硬化成正相關(guān)，餐后高血糖和高胰島素血癥可能是腎動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素，且該因素獨(dú)立于高血壓。

有研究[7]顯示，亞洲糖尿病患者餐后血糖升高較西方人群更為顯著。Kataoka等[8]發(fā)現(xiàn)，在碳水化合物攝入量相同的情況下，中國(guó)人群餐后血糖的升幅較歐洲人群更明顯。楊文英等[9]2007～2008年對(duì)中國(guó)成人糖尿病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，46.6%的新診斷糖尿病患者和70.7%的糖尿病前期患者2h血糖升高而空腹血糖正常。上海一項(xiàng)隨訪3年的流行病學(xué)調(diào)查[10]顯示，在2666例研究對(duì)象中，餐后高血糖的比例高達(dá)88%。《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[11]也指出，我國(guó)2型糖尿病患者餐后高血糖者比例高，在新診斷的糖尿病患者中，單純餐后血糖升高者約50%。因此，控制餐后血糖對(duì)中國(guó)糖尿病患者尤為重要。

門(mén)冬胰島素50是中國(guó)糖尿病患者的理想之選

1. BIAsp 50的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)

門(mén)冬胰島素是由天門(mén)冬氨酸代替人胰島素B鏈第28位的脯氨酸而成的胰島素類(lèi)似物。BIAsp 50中含50%可溶性門(mén)冬胰島素，與雙時(shí)相人胰島素中的可溶性人胰島素相比，皮下吸收更快(10～20min vs 30min)。另外50%中效魚(yú)精蛋白共結(jié)晶的門(mén)冬胰島素，與人NPH胰島素類(lèi)似，具有較長(zhǎng)的吸收作用時(shí)間。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[12,13]，在健康受試者中，經(jīng)皮下注射BIAsp 50 0.30IU/kg，約在注射45～60min后，達(dá)到最大血清胰島素濃度，約為445～660pmol/L；對(duì)于2型糖尿病患者，給予BIAsp 50后，于95min達(dá)到最大濃度。

一項(xiàng)在19例1型糖尿病患者中進(jìn)行的開(kāi)放隨機(jī)交叉試驗(yàn)[14]比較了BIAsp 50和人胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)?；颊咴卩徑绮蜁r(shí)或餐前30min分別接受BIAsp 50或人胰島素皮下注射，檢測(cè)12h內(nèi)血清胰島素的水平變化。0～4h內(nèi)，與人胰島素相比，BIAsp 50能使胰島素達(dá)到更高的水平(AUCINS727pmol·h/L vs 645pmol·h/L，P<0.05)，其達(dá)峰時(shí)間更短(69min vs 145min，P<0.05)。此外，BIAsp 50可提供較好的中效胰島素覆蓋，6～12h的AUCINS達(dá)到組間的最高值(255pmol·h/L)，而人胰島素為184pmol·h/L。

2. 門(mén)冬胰島素50顯著改善餐后血糖

由于餐后高血糖與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)和美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)均建議，糖尿病患者餐后2h內(nèi)血糖應(yīng)控制在7.8mmol/L以內(nèi)。由于分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和速效胰島素的比例增高，BIAsp 50較人胰島素和其他速效胰島素比例低的預(yù)混胰島素可更好地降低餐后血糖，從而達(dá)到降低全天血糖、控制糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)的目的[15,16]。

2.1 BIAsp 50與預(yù)混人胰島素50R比較 2015年郭曉蕙等[17]進(jìn)行的BIAsp 50和預(yù)混人胰島素50R比較的隨機(jī)交叉試驗(yàn)(BIAsp-4058研究)結(jié)果顯示，與人胰島素50R相比，BIAsp 50治療4周后標(biāo)準(zhǔn)餐后2h血糖增幅及2h血糖曲線下面積的增幅更低，餐后2h血糖水平也更低。既往高妍等[18]進(jìn)行的中國(guó)Ⅲ期臨床注冊(cè)研究也顯示，既往采用每日2次預(yù)混人胰島素50R血糖控制不佳的患者轉(zhuǎn)為預(yù)混門(mén)冬胰島素50治療16周后，其HbA1c及8點(diǎn)血糖譜得到了明顯改善。王繪等[19]比較了BIAsp 50和預(yù)混人胰島素50R的療效與安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較預(yù)混人胰島素50R，BIAsp 50組患者餐后血糖和HbA1c下降幅度更為顯著，且治療12周后胰島素劑量明顯減少。一項(xiàng)研究[20]比較了BIAsp 50與預(yù)混人胰島素50R作為胰島素起始治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但BIAsp 50餐后血糖下降更為明顯，且其胰島素使用劑量減少。一項(xiàng)觀察性研究[21]顯示，在不增加胰島素劑量的情況下，由預(yù)混人胰島素50R轉(zhuǎn)換成BIAsp 50可獲得更好的血糖控制(HbA1c和7點(diǎn)血糖譜)。以上研究均表明，BIAsp 50控制糖尿病患者血糖的效果較預(yù)混人胰島素50R更優(yōu)。

2.2 BIAsp50與其他胰島素比較 歐洲一項(xiàng)為期36周的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究[22]納入507例2型糖尿病患者，分成BIAsp 30 bid、BIAsp 50 tid和BIAsp 70 tid三組，以比較三種預(yù)混胰島素類(lèi)似物的療效和安全性。結(jié)果顯示，BIAsp 50和BIAsp 70降低HbA1c的幅度并不劣于BIAsp 30。與BIAsp 30組比較，BIAsp 50組HbA1c降幅更為顯著，HbA1c<7.0%和≤6.5%的達(dá)標(biāo)率更高。BIAsp 50和BIAsp 70組患者24h血糖波動(dòng)、平均血糖值及平均餐后血糖值明顯低于BIAsp 30組，且BIAsp 50組空腹血糖與BIAsp 30組無(wú)明顯差異。該研究表明，BIAsp 50可有效降低HbA1c，在顯著降低餐后血糖的同時(shí)兼顧空腹血糖，維持全天血糖平穩(wěn)。

2.3 BIAsp50可用于強(qiáng)化胰島素治療 關(guān)于預(yù)混胰島素類(lèi)似物用于胰島素強(qiáng)化治療方案的證據(jù)比較少。2009年發(fā)表的關(guān)于BIAsp 30可用于2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療方案的專家共識(shí)[23]提出了從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換成BIAsp 30的劑量換算及調(diào)整方案。2011年另一份專家共識(shí)[24]在上述共識(shí)的基礎(chǔ)上提出，對(duì)于餐后血糖波動(dòng)較大及整體血糖控制不好的患者，高比例預(yù)混胰島素類(lèi)似物(BIAsp 50和BIAsp 70)可用于胰島素強(qiáng)化治療方案，并列出根據(jù)患者的HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、PPG進(jìn)行調(diào)整治療方案的流程圖。

一項(xiàng)為期16周多中心、隨機(jī)、開(kāi)放的非劣效研究[25]顯示，在血糖控制不佳[HbA1c(9.1±0.7)%]的糖尿病患者中，與基線相比，一天3次雙相門(mén)冬胰島素(BIAsp 50-50-30)組患者HbA1c的降幅及餐后血糖水平與一天3次速效胰島素(BIAsp)加睡前NPH強(qiáng)化治療的效果相似(9.1% vs 7.8%)，低血糖事件和不良反應(yīng)的發(fā)生率也相近。上述比較BIAsp 30、BIAsp 50、BIAsp 70三種預(yù)混胰島素類(lèi)似物療效和安全性的研究[22]中，BIAsp 50組在36周后HbA1c從8.9%降至6.99%，進(jìn)一步證實(shí)了BIAsp 50可有效控制血糖。此外，該研究還給了簡(jiǎn)單的劑量調(diào)整參考，建議參照患者既往胰島素使用量，起始以1:1:2的比例分配至早、中、晚餐前，根據(jù)監(jiān)測(cè)三餐前的血糖值調(diào)整餐前胰島素用量?；A(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療方案每日需注射4次，而預(yù)混胰島素一天3次即可獲得與其相似的血糖控制效果，且鄰近餐前的注射時(shí)間靈活方便，大大提高患者的依從性。

3. 門(mén)冬胰島素50大幅降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)

低血糖是胰島素治療中最常見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，夜間和重度低血糖有致死風(fēng)險(xiǎn)。胰島素劑量過(guò)大、飲食不規(guī)律、與進(jìn)食時(shí)間或進(jìn)食量不匹配、運(yùn)動(dòng)量增加或攝入酒精等均可導(dǎo)致低血糖的發(fā)生[26]。《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[11]指出，胰島素類(lèi)似物在模擬生理性胰島素分泌模式和減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于人胰島素。

與預(yù)混人胰島素50R相比，BIAsp 50低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[20]。我國(guó)Ⅲ期臨床注冊(cè)研究[18]表明BIAsp 50的低血糖發(fā)生率較低；王繪等[19]的臨床研究也顯示，與預(yù)混人胰島素50R相比，BIAsp 50的總體低血糖發(fā)生率明顯降低(32% vs 8%)，且無(wú)嚴(yán)重及夜間低血糖發(fā)生。BIAsp 50藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究[1,15,16]顯示，皮下注射后早相胰島素水平和活性較BIAsp 30高，而晚相胰島素水平及活性較低，表明其在有效降低餐后血糖的同時(shí)可減少下一餐餐前低血糖的發(fā)生。上述歐洲大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究[22]中，BIAsp 50組患者低血糖的發(fā)生率較BIAsp 70組明顯減少，且多發(fā)生在日間，程度較輕，僅1例夜間輕度低血糖。

由此可見(jiàn)，BIAsp 50在有效控制餐后血糖波動(dòng)和整體血糖的同時(shí)，低血糖發(fā)生概率較低，且多數(shù)為日間、輕度低血糖，其臨床安全性良好。

4. 門(mén)冬胰島素50緊鄰餐前注射，使用方便

門(mén)冬胰島素是一種胰島素類(lèi)似物，由門(mén)冬氨酸取代人胰島素B鏈28位氨基酸上的脯氨酸而合成，該結(jié)構(gòu)的改變降低了胰島素單體的聚合，使其在皮下注射后快速吸收而發(fā)揮速效胰島素的作用[1]。Nobels等[21]的一項(xiàng)為期26周的觀察性臨床研究顯示，2型糖尿病患者從預(yù)混人胰島素50R轉(zhuǎn)換成BIAsp 50治療后，其胰島素注射時(shí)間由餐前約17min降至餐前約3min。與預(yù)混人胰島素需在餐前30min注射相比，BIAsp 50因其具有皮下吸收快、起效迅速的特點(diǎn)而注射時(shí)間更加靈活方便，可緊鄰餐前注射，即使餐前遺忘注射，也可在餐后15min內(nèi)加注?；颊呖伸`活調(diào)整就餐時(shí)間，提高了患者依從性，有助于更好地控制血糖。

理想的胰島素治療方案應(yīng)該是同時(shí)控制空腹及餐后血糖，避免低血糖的發(fā)生，注射時(shí)間靈活方便。雙時(shí)相門(mén)冬胰島素50的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特點(diǎn)更貼近正常人體胰島素分泌模式，降糖效果顯著，尤其改善餐后血糖、減少血糖波動(dòng)，同時(shí)兼顧空腹血糖，更好地控制HbA1c。此外，BIAsp 50低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，且鄰近餐前注射，患者依從性較好，可用于強(qiáng)化胰島素治療。含速效胰島素比例高的預(yù)混胰島素類(lèi)似物更加符合我國(guó)糖尿病患者的血糖譜特點(diǎn)，可有針對(duì)性且全面地控制血糖，使廣大糖尿病患者獲益。

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