母義明 蘇本利 焦凱 樸蓮善 李青菊

糖尿病及其并發(fā)癥的高患病率，給居民造成嚴(yán)重的家庭和社會負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生健康的社會問題。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(Chinese Diabetes Society，CDS)組織的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，以口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)測定的空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和餐后2h血糖(2-hours postprandial glucose，2hPG)值為診斷標(biāo)準(zhǔn)，推測我國20歲以上人群糖尿病患病率約為9.7%[1]。2013年發(fā)表的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)以糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平<7.0%為血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，估測我國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)總體患病率約11.6%、患病人數(shù)約1.139億人[2]。

較胰島素敏感性下降程度，我國T2DM患者胰島β細(xì)胞功能減退更顯著，致使胰島素(尤其是早時相)分泌受損，因此更易出現(xiàn)餐后高血糖。流行病學(xué)調(diào)查[1]也顯示，餐后血糖(postprandial plasma glucose，PPG)升高是我國T2DM患者最常見的臨床表現(xiàn)。對于我國T2DM患者，應(yīng)盡早糾正高血糖狀態(tài)、保護(hù)β細(xì)胞功能。在起始胰島素治療時，應(yīng)兼顧空腹血糖和餐后血糖水平，同時應(yīng)盡可能減少低血糖、體重增加等風(fēng)險。與FPG相比，PPG水平與心血管(cardiovascular，CV)事件風(fēng)險和長期預(yù)后的關(guān)系更為密切，也更易被忽視[3]。我國T2DM患者血糖達(dá)標(biāo)率低，PPG控制情況也并不樂觀。

胰島素自1921年被發(fā)現(xiàn)以來，應(yīng)用于臨床已近百年，一直是控制高血糖不可或缺的重要手段，從最初的動物源性胰島素到人胰島素以及近年被廣泛應(yīng)用的胰島素類似物。盡管如此，我國T2DM患者在起始胰島素時仍存在治療不及時、患者依從性差和方案調(diào)整不合理等問題。門冬胰島素50是一種含有基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素成分的新型預(yù)混胰島素類似物制劑，同時兼顧空腹血糖和餐后血糖水平，更符合中國糖尿病人群的血糖特點。其進(jìn)入中國臨床以來，逐漸被臨床醫(yī)生所熟悉和接受，應(yīng)用不斷增加。本文匯總專家應(yīng)用門冬胰島素50的臨床經(jīng)驗和證據(jù)，以探討其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用并提出針對性專家建議。

門冬胰島素50控制血糖有效、安全

門冬胰島素50由50%門冬胰島素和50%精蛋白門冬胰島素組成。藥效學(xué)和藥動學(xué)研究[4]顯示，較人胰島素50R，門冬胰島素50達(dá)峰迅速，可緊鄰餐前、餐中或餐后馬上注射，簡化了用藥方案；作用峰值較人胰島素50R更高，對PPG控制更有效；速效胰島素部分峰作用消退更快，與中效胰島素作用時間重疊更少，減少了低血糖事件風(fēng)險。針對我國和亞洲人群的臨床研究證據(jù)[5,6]顯示，門冬胰島素50可有效促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)，并顯示出更好的用藥安全性和依從性。

日本一項多中心、隨機、開放、平行組研究[5]納入81例既往行BHI 30、BIAsp 30或賴脯胰島素25 bid治療的T2DM患者，調(diào)整方案后，比較每日2次BIAsp 50或BHI 50不聯(lián)用口服降糖藥的有效性和安全性?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥20歲、HbA1c水平<11.0%、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)<30.0kg/m2、能夠?qū)嵤┳晕已潜O(jiān)測(selfmonitoring of blood glucose，SMBG)，每日進(jìn)食3次主餐。隨訪16周結(jié)果顯示，兩組HbA1c水平控制相似，BIAsp 50組患者早、晚餐后血糖均有降低趨勢，且患者夜間低血糖風(fēng)險顯著降低達(dá)73%。

我國王繪等[6]開展的一項隨機對照試驗納入50例口服降糖藥血糖控制不佳、既往未使用過胰島素的T2DM患者，隨機分為門冬胰島素50(BIAsp 50)組和人胰島素50R(BHI 50)組，比較兩組聯(lián)用二甲雙胍的血糖達(dá)標(biāo)情況和安全性。治療12周后，BIAsp 50組HbA1c和2hPG較BHI 50組下降更明顯(均P<0.05)；在降低FPG方面兩組無顯著差異(P>0.05)。治療結(jié)束時BIAsp 50組的胰島素日劑量較BHI 50組更少(32IU/d vs 39IU/d，P<0.05)。此外，兩組均無嚴(yán)重低血糖發(fā)生，但BIAsp 50組低血糖發(fā)生率明顯低于BHI 50組(均P<0.05)。由此可見，作為起始胰島素方案，門冬胰島素50能更好地控制血糖，且低血糖風(fēng)險更低、平均注射劑量更少。

2015年郭曉蕙等[7]在中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會年會上報告了一項隨機、開放、2組、2階段交叉設(shè)計試驗，頭對頭比較了BIAsp 50和BHI 50聯(lián)用二甲雙胍的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BIAsp 50組2hPG增幅和夜間低血糖發(fā)生率均顯著低于BHI 50組。因此提示，門冬胰島素50顯著改善餐后血糖控制且耐受性良好。

我國一項多中心、隨機、開放、平行組研究[8]納入441例既往每日2次預(yù)混人胰島素(BHI 30或BHI 50)聯(lián)合二甲雙胍控制不佳的T2DM患者，給予門冬胰島素50強化方案治療16周后，HbA1c水平降低1.81%、65.3%的患者達(dá)到HbA1c<7%的血糖控制目標(biāo)、早餐后2hPG降幅顯著達(dá)2.97mmol/L，同時患者重度低血糖風(fēng)險低。低血糖事件頻率和體重增加無統(tǒng)計學(xué)差異。該研究為門冬胰島素50在胰島素強化治療中的應(yīng)用提供了證據(jù)。

綜上所述，門冬胰島素50提供了高配比的預(yù)混胰島素類似物選擇，可有效降低餐后血糖，且低血糖風(fēng)險顯著降低，具有安全、簡便等特點。

門冬胰島素50適用人群

上述的臨床證據(jù)已明確門冬胰島素50的療效與安全性。根據(jù)臨床經(jīng)驗和上述證據(jù)，推薦以下人群使用門冬胰島素50：

1. 使用人胰島素50R血糖不達(dá)標(biāo)或依從性差的患者

目前我國T2DM患者應(yīng)用高預(yù)混胰島素總體比例較低，而在高預(yù)混方案中人胰島素50R的應(yīng)用比例約占3/4。大劑量應(yīng)用人胰島素不僅產(chǎn)生更高的峰值效應(yīng)，而且短效胰島素成分降糖持續(xù)時間較長，與中效胰島素降糖效應(yīng)產(chǎn)生疊加和累積效應(yīng)，增加低血糖風(fēng)險[9]。此外，其餐前30min注射的給藥方法也給患者帶來不便，降低了患者依從性，而胰島素類似物門冬胰島素50克服了這一局限性。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，由人胰島素50R轉(zhuǎn)為門冬胰島素50則增強了對餐后血糖的控制作用，且低血糖風(fēng)險顯著降低，而餐前即刻注射則改善了患者的生活質(zhì)量，提高了依從性。

2. 需要起始胰島素治療且餐后血糖顯著升高的患者

對多種口服降糖藥治療血糖控制仍不理想者，需適時起始胰島素治療。HbA1c越接近正常值，PPG對整體血糖的貢獻(xiàn)度越大。因此，想要使血糖全面達(dá)標(biāo)，需同時控制PPG和FPG水平。我國T2DM患者的β細(xì)胞功能減退更顯著，且膳食多以主食(碳水化合物)為主，致使PPG升高更為顯著。對于PPG顯著升高的患者，根據(jù)患者臨床情況，如餐后血糖控制不佳，可考慮起始含有更高比例餐時胰島素的門冬胰島素50治療，以使得患者血糖全面達(dá)標(biāo)，且并不增加低血糖風(fēng)險。

3. 使用基礎(chǔ)胰島素不達(dá)標(biāo)的患者

基礎(chǔ)胰島素是胰島素起始治療的常用方案之一。如使用基礎(chǔ)胰島素治療3個月后，F(xiàn)PG控制理想但HbA1c或PPG不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。此時可以考慮調(diào)整為門冬胰島素50治療以使PPG盡快達(dá)標(biāo)。

4. 使用低預(yù)混胰島素不達(dá)標(biāo)的患者

低預(yù)混胰島素也是我國T2DM患者常用的胰島素起始方案之一，但一小部分患者使用低預(yù)混胰島素經(jīng)充分優(yōu)化調(diào)整后(每日2～3次滴定至最大劑量，且聯(lián)合口服降糖藥治療)，PPG仍然高于目標(biāo)值，伴或不伴有低血糖的發(fā)生。此時，這一部分患者可考慮給予含有更高比例餐時胰島素的門冬胰島素50治療。

5. 接受強化胰島素治療后需調(diào)整方案的住院患者

住院時使用胰島素泵或基礎(chǔ)-餐時胰島素4針強化治療方案的T2DM患者，出院后堅持原治療方案難度較大、依從性不佳，不利于血糖長期平穩(wěn)控制。針對這部分患者，如需加強對PPG水平的控制，門冬胰島素50方案是更為簡便的替換和出院帶藥方案。

6. 特殊人群

我國老年T2DM患者的飲食中碳水化合物比例較高，造成PPG水平升高更顯著，但FPG水平可能不高，且老年患者對低血糖感知能力更差。因此，老年T2DM患者傾向于使用對PPG控制更有力且安全性更高的胰島素。

總的來說，在臨床中具有以下血糖特點的患者，門冬胰島素50也是治療選擇之一：血糖波動較大、PPG水平顯著升高；下一餐前易發(fā)生低血糖或夜間低血糖風(fēng)險高；對餐時胰島素需求較大，但對基礎(chǔ)胰島素需求較低；對低血糖感知較差的患者。

門冬胰島素50的臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見

胰島素的劑量起始及調(diào)整至關(guān)重要。美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association，ADA)/歐洲糖尿病研究學(xué)會(European Association for the Study of Diabetes，EASD)聯(lián)合聲明指出，胰島素是最有效的降糖藥物，通過調(diào)整到合適劑量后，可將任何水平的HbA1c降到或接近治療目標(biāo)?！吨袊?型糖尿病防治指南(2013年版)》[10]建議，根據(jù)患者的血糖監(jiān)測情況個體化調(diào)整胰島素劑量。

基于既往研究證據(jù)和指南，門冬胰島素50臨床具體應(yīng)用建議如下：

(1)起始門冬胰島素50方案的患者，建議每日2次，緊鄰早、晚餐前注射，必要時可以餐中或餐后即刻注射。劑量從0.2～0.4IU/(kg·d)起始，早、晚餐按1～2:1比例分配，此后根據(jù)每日末梢血糖檢測結(jié)果，逐步調(diào)整門冬胰島素50用量。根據(jù)睡前及空腹血糖水平調(diào)整晚餐前用量，根據(jù)中餐及晚餐前血糖水平調(diào)整早餐前用量[5]。FPG控制在4～6mmol/L，PPG<10mmol/L。

(2)應(yīng)用其他胰島素方案血糖控制不佳者，包括人胰島素50R血糖控制不達(dá)標(biāo)者；經(jīng)基礎(chǔ)胰島素治療后，F(xiàn)PG已達(dá)標(biāo)，但PPG仍顯著升高的患者，均可采用相同日劑量轉(zhuǎn)換為門冬胰島素50每日2次方案，日劑量按1:1分配于早、晚餐前[7]。隨后根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)。

(3)接受胰島素泵或基礎(chǔ)-餐時胰島素強化治療的住院患者，若出院后餐時胰島素劑量:基礎(chǔ)胰島素劑量≥1:1，可調(diào)整為門冬胰島素50每日2次治療，劑量為原總劑量的70%～80%，按1～2:1分配與早、晚餐前。根據(jù)血糖水平酌情調(diào)整劑量，每次劑量調(diào)整1～4IU，直至血糖達(dá)標(biāo)。

(4)若每日2次門冬胰島素50方案劑量經(jīng)充分優(yōu)化后，午餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)者可加用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等；或加用一次門冬胰島素50(4～6IU)；或按早、晚餐前各占2/5，午餐前占1/5分配劑量，并根據(jù)末梢血糖檢測結(jié)果相應(yīng)調(diào)整各餐前的劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)。

(5)聯(lián)用口服降糖藥方案。建議停用胰島素促泌劑；可聯(lián)合使用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑。加用二甲雙胍時須加測夜間2點血糖，并結(jié)合睡前血糖酌情適量增減門冬胰島素50劑量，每次調(diào)整劑量為1～4IU。

結(jié) 語

臨床實踐中應(yīng)根據(jù)患者具體情況，制定個體化血糖控制目標(biāo)，選擇適合的胰島素和劑量調(diào)整方案。PPG控制不佳的患者，可考慮選擇高預(yù)混的門冬胰島素50。對于既往口服降糖藥或人胰島素方案血糖控制不佳的T2DM患者，聯(lián)用或換用門冬胰島素50方案可有效促使HbA1c和PPG達(dá)標(biāo)，且顯著減少低血糖風(fēng)險并改善患者依從性。相信進(jìn)一步的研究和實踐將為門冬胰島素50在我國T2DM個體化管理方案中的運用提供更有力支持。

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