趙春寧 吳紅 張曉宇

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫介導(dǎo)的，以免疫炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。它可以引起多種眼部并發(fā)癥，如葡萄膜炎、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變等，視網(wǎng)膜病變主要表現(xiàn)為棉絮斑、視網(wǎng)膜下出血等，視神經(jīng)病變可以導(dǎo)致突然的失明。這些已引起臨床醫(yī)生的足夠重視，但SLE常伴有繼發(fā)的眼表改變，甚者繼發(fā)Sjogan綜合征，臨床上對(duì)此還認(rèn)識(shí)不足、重視不夠。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者與正常人的基礎(chǔ)淚液分泌量、淚膜破裂時(shí)間、角膜熒光素染色來(lái)了解SLE患者眼表的臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2014年4-12月住院并經(jīng)風(fēng)濕免疫科醫(yī)生確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者26例（52眼）作為SLE組，均為女性，年齡20~52歲.同時(shí)選擇眼科門(mén)診診斷無(wú)相關(guān)疾病患者20例作為對(duì)照組，兩組性別構(gòu)成及年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡組及對(duì)照組選擇標(biāo)準(zhǔn) 近2個(gè)月內(nèi)無(wú)眼部手術(shù)或激光治療史，無(wú)眼部外傷史，無(wú)眼部用藥及影響角膜知覺(jué)的全身藥物如安定等。無(wú)其他影響淚液分泌的疾病如糖尿病，甲狀腺功能亢進(jìn)等。

1.3 方法

1.3.1 SchimerⅠ試驗(yàn) 即淚液分泌試驗(yàn)，是測(cè)定淚液分泌總量的常用的有效方法。在眼部非麻醉狀態(tài)下，將淚液檢測(cè)濾紙條一端折疊5 mm放置于下瞼中外1/3穹隆部，沿瞼緣垂下，囑患者輕閉眼，5 min后取出濾紙，從折疊處計(jì)算并記錄濾紙的濕潤(rùn)長(zhǎng)度（單位mm）。正常人眼的淚液分泌量5 min內(nèi)為10~15 mm。5 min內(nèi)小于10 mm提示淚液分泌不足。

1.3.2 淚膜破裂時(shí)間（BUT）測(cè)定 滴1滴10 g/L的熒光素鈉于下結(jié)膜囊內(nèi)，眨眼數(shù)次至熒光素均勻分布在整個(gè)角膜時(shí)，用裂隙燈顯微鏡的鈷藍(lán)色彌散光照射，從瞬目后睜眼開(kāi)始用秒表記錄淚膜中出現(xiàn)第一個(gè)黑斑的時(shí)間（s），即為BUT。重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。正常人眼的淚膜破裂時(shí)間為10 s或更長(zhǎng)，低于10 s提示淚膜不穩(wěn)定。

1.3.3 角膜熒光素染色 角膜熒光素染色是測(cè)定角膜上皮完整性的常用方法，角膜著染提示角膜上皮完整性破壞，熒光素滲透至細(xì)胞間隙。在裂隙燈下觀察角膜熒光染色情況。將角膜分為顳上、顳下、鼻上、鼻下四個(gè)象限，根據(jù)染色程度和面積分為四個(gè)等級(jí)：0級(jí)—無(wú)著染；1級(jí)—散在點(diǎn)狀染色；2級(jí)—密集點(diǎn)狀染色；3—片狀染色。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組BUT檢測(cè)結(jié)果比較 SLE組BUT低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.673，P<0.01），見(jiàn)表1。

表1 兩組BUT比較（±s）

表1 兩組BUT比較（±s）

組別 眼數(shù)（只）BUT（s）SLE 組（n=26）52 6.2±2.8對(duì)照組（n=20）40 12.1±3.9

2.2 兩組SchirmerⅠ試驗(yàn)檢查結(jié)果比較 對(duì)照組SchirmerⅠ試驗(yàn)檢查結(jié)果優(yōu)于SLE組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.62，P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組淚液分泌試驗(yàn)結(jié)果比較（±s）

表2 兩組淚液分泌試驗(yàn)結(jié)果比較（±s）

組別 眼數(shù)（只）平均值（mm）SLE 組（n=26）52 4.32±2.76對(duì)照組（n=20）40 8.13±2.34

2.3 兩組角膜熒光素染色檢查結(jié)果比較 SLE患者熒光素染色檢出率明顯增高，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.46，P<0.01），見(jiàn)表 3。

表3 兩組角膜熒光素染色檢測(cè)結(jié)果比較

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以引起多種眼部并發(fā)癥，對(duì)它引起的葡萄膜炎、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變等已為大家所熟知，而對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者引起的眼表改變常被眼科醫(yī)生所忽略[1]。臨床上系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常訴眼干澀、異物感、刺痛感等，也常發(fā)生絲狀角膜炎反復(fù)發(fā)作、復(fù)發(fā)性角膜上皮糜爛、點(diǎn)狀角膜炎等，提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可能存在眼表功能的異常。本研究在于了解系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者眼表的情況，以指導(dǎo)臨床對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行干眼癥的早期篩查，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療。

淚膜破裂時(shí)間是測(cè)定淚膜穩(wěn)定性的重要方法，它間接反映了皮脂腺分泌脂質(zhì)的功能。正常的眼表面覆蓋一層淚膜，淚膜包括脂質(zhì)層、水液層和黏蛋白層三部分，在維持眼表組織生理功能方面起著重要作用，正常眼的淚膜依賴(lài)于淚膜的脂質(zhì)層、水液層和黏蛋白層的量和質(zhì)的正常以及淚液動(dòng)力學(xué)的正常。眼表（角膜、結(jié)膜、副淚腺和瞼板腺）、主淚腺和他們之間的神經(jīng)連接由于其密切的解剖和功能聯(lián)系構(gòu)成一個(gè)整體功能單位，共同發(fā)揮對(duì)淚液分泌和淚膜形成的調(diào)控作用，任一環(huán)節(jié)的損害均可導(dǎo)致淚膜完整性和功能的破壞[2]。眼表黏蛋白的主要功能有：將淚膜水液層固定于其下，形成凝膠，穩(wěn)定淚膜，保存淚液水分，防止眼表干燥；通過(guò)瞬目清潔眼表，濕潤(rùn)及潤(rùn)滑角膜和結(jié)膜上皮，在角膜前形成光滑的屈光表面；參與角膜上皮防御功能[3]。淚液滲透壓的升高和淚膜不穩(wěn)定是干眼癥發(fā)生的兩大核心機(jī)制，任何引起淚液滲透壓升高或淚膜不穩(wěn)定的因素都可導(dǎo)致干眼癥的發(fā)生，且兩者互為因果[4]。淚膜的不穩(wěn)定還可以增加二次滲透，或可引發(fā)其他癥狀，例如瞼板腺的脂質(zhì)層異常。眼球表面發(fā)生的這些變化導(dǎo)致了對(duì)穩(wěn)態(tài)神經(jīng)生理體制的干擾，進(jìn)而導(dǎo)致了惡性病理生理周期的發(fā)生[5]。

本研究結(jié)果顯示系統(tǒng)性紅斑狼瘡組BUT明顯短于對(duì)照組，提示SLE患者淚膜穩(wěn)定性差?？赡軝C(jī)制是由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血管炎癥及免疫介質(zhì)刺激可引起結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量減少或功能下降，使其分泌黏蛋白減少。急性炎癥往往伴隨著淚液反射性增加和眨眼，慢性炎癥可能導(dǎo)致角膜知覺(jué)減退和反射活動(dòng)的減少，角膜神經(jīng)知覺(jué)的下降會(huì)引起保護(hù)性的瞬目減少，而瞬目是淚膜重建的基礎(chǔ)，它可以將淚液均勻地分布于角膜表面，瞬目的減少導(dǎo)致了蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)和淚膜的不穩(wěn)定性[6]。反之，淚膜長(zhǎng)期異常也可引起炎癥反應(yīng)。其機(jī)制包括淚液中天然抗炎因子如乳鐵蛋白等分泌減少，眼表、淚腺及浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生致炎因子（如IL-1，TNF-α）和蛋白酶增加，淚液中炎癥因子和蛋白酶的激活，導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步加重，從而加重淚膜的不穩(wěn)定性。另外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者結(jié)膜上皮細(xì)胞形態(tài)及成分的改變、杯狀細(xì)胞的減少也可以影響淚膜，導(dǎo)致眼表病變。

SchimerⅠ試驗(yàn)是測(cè)定淚液分泌量的方法，研究結(jié)果顯示SLE患者組與對(duì)照組比較，淚液分泌明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能導(dǎo)致眼部疾病的機(jī)制包括免疫復(fù)合物沉積和其他抗體相關(guān)機(jī)制、血管炎和血栓形成。免疫復(fù)合物沉積在結(jié)膜的血管，視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜、睫狀體的平坦部角膜和結(jié)膜造成組織損害，類(lèi)似機(jī)制集中在淚腺可能引起淚液分泌減少，導(dǎo)致繼發(fā)性干燥綜合征。這區(qū)別于一般人群干眼癥主要是與脂質(zhì)層的減少導(dǎo)致淚液的蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)有關(guān)[7]。

本研究結(jié)果顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者角膜熒光素染色程度與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示角膜上皮損傷是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者較為常見(jiàn)的體征。由于反應(yīng)性瞬目減少、反射性淚液分泌量減少，淚膜不穩(wěn)定，導(dǎo)致角膜上皮失去淚液的潤(rùn)滑及營(yíng)養(yǎng)，脆性增加，易脫落。另外角膜上有密集的神經(jīng)分布，角膜神經(jīng)的正常生理功能對(duì)保持角膜的正常結(jié)構(gòu)及功能有非常重要的作用，特別是在角膜上皮功能和解剖完整性等方面起重要作用。這些神經(jīng)除具有敏銳的感覺(jué)功能外，在離子轉(zhuǎn)運(yùn)、水代謝、細(xì)胞有絲分裂、傷口愈合等方面也起重要作用[8]。Muller等[9]也認(rèn)為，角膜神經(jīng)釋放去甲腎上腺素對(duì)于維持角膜上皮的完整性及淚液的生成至關(guān)重要，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)常發(fā)生的血管炎常導(dǎo)致角膜營(yíng)養(yǎng)不良，上皮細(xì)胞角化脫落，從而引起角膜上皮損傷。特別是活動(dòng)期，由于自身抗體增加，使更多的抗體或抗原抗體免疫復(fù)合物沉積在眼部的黏膜、神經(jīng)等組織引起血管炎的加重，炎癥及免疫介質(zhì)刺激導(dǎo)致角膜神經(jīng)損傷后，不僅表現(xiàn)為角膜感覺(jué)的減退，還可能引起不同程度的角膜營(yíng)養(yǎng)和代謝障礙，引起干眼、角膜感染、角膜潰瘍等病變，可稱(chēng)之為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜上皮病變[9]。

Jensen等[10]的研究表明60%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有干眼的癥狀，并常繼發(fā)Sjogren綜合征[11]。藍(lán)育青等[12]也發(fā)現(xiàn)自身免疫狀況的異常?？汕旨把鄄?，且以干眼癥為多見(jiàn)。胡建民等[13]研究表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并干眼癥的發(fā)生率高達(dá)25.6%。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的干眼癥一般是輕微的，表現(xiàn)為眼紅，異物感，但有些病例也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛和視力受損，主要出現(xiàn)在合并角膜損傷的患者，角膜的病變主要表現(xiàn)在（1）復(fù)發(fā)性角膜上皮剝脫，往往出現(xiàn)在晨起睜眼時(shí)，不能睜眼，流淚，活動(dòng)后逐漸改善。（2）角膜點(diǎn)狀的上皮脫落，推測(cè)是對(duì)系統(tǒng)性抗瘧藥物的反應(yīng)，表明這可能是一種自身免疫而不是干眼現(xiàn)象[14]。（3）外圍潰瘍性角膜炎是罕見(jiàn)的，可能提示系統(tǒng)性血管炎處于活動(dòng)期[15]。（4）急性單側(cè)角膜基質(zhì)炎和水腫也有報(bào)道，對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇激素反應(yīng)敏感。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能會(huì)有很多的眼部表現(xiàn)，臨床上對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和懷疑為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者應(yīng)該做全面的眼科檢查，眼表狀態(tài)的檢測(cè)也至關(guān)重要，它很可能是系統(tǒng)性疾病的最初表現(xiàn)。這樣可以避免發(fā)生嚴(yán)重的眼部病變甚至視力喪失。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者容易出現(xiàn)眼表狀態(tài)的異常改變，是干眼癥的易患人群。角膜熒光素染色、SchimerⅠ試驗(yàn)及淚膜破裂時(shí)間有助于早期發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者眼表狀態(tài)的異常改變。

[1] D’Cruz D P，Khamashta M A，Hughes G R.Systemic lupus erythematosus[J].Lancet，2007，369（9561）：587-596.

[2] Stern M E，Beuerman R W，F(xiàn)ox R I，et al.The pathology of dry eye：the interaction between the ocular surface and lacrimal glands[J].Cornea，1998，17（6）：584-589.

[3] Mantelli F，Argüeso P.Functions of ocular surface mucins in health and disease[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol，2008，8（5）：477-483.

[4] Mechael A L，Baudouin C，Gary N F.The definition and classification of Dry Eye Disease：Report of the Definition and classification subcommittee of the international Dry Eye Work shop（2007）[J].Ocular surface，2007，5（2）：75-92.

[5] Alves Mde C，Carvalheira J B，Módulo C M，et al.Tear film and ocular surface changes in diabetes mellitus[J].Arq Bras Oftalmol，2008，71（6 Suppl）：96-103.

[6]王鶴平.青年干眼癥患者的臨床觀察和病因分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（15）：30-31.

[7] Karpik A G，Schwartz M M，Dickey L E，et al.Ocular immune reactants in patients dying with systemic lupus erythematosus[J].Clin Immunol Immunopathol，1985，35（3）：295-312.

[8]張梅，劉祖國(guó)，陳家祺.正常人角膜神經(jīng)的共焦顯微鏡觀察[J].中華眼科雜志，2004，40（9）：632-634.

[9] Muller L J，Marfurt C F，Kruse F，et al.Corneal nervers：structure contents and function[J].EXP Eye Res，2003，76（5）：521-542.

[10] Jensen J L，Bergem H O，Gilboe I M，et al.Oral and ocular sicca symptoms and findings are prevalent in systemic lupus erythematosus[J].Oral Pathol Med，1999，28（7）：317-322.

[11] Read R W.Clinical mini-review：systemic lupus erythematosus and the eye[J].Ocul Immunol Inflamm，2004，12（2）：87-99.

[12]藍(lán)育青，戴冽，鄭東輝，等.風(fēng)濕性疾病的相關(guān)眼部表現(xiàn)[J].新醫(yī)學(xué)，2003，34（4）：226-227.

[13]胡建民，林玲，陳瑞華，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者眼表?yè)p害及相關(guān)抗體檢測(cè)[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志，2004，22（7）：555-558.

[14] Foster C S.Ocular surface manifestations of neurological and systemic disease[J].Int Ophthalmol Clin，1979，1（19）：207-242.

[15] Messmer E M，F(xiàn)oster C S.Vasculitic peripheral ulcerative keratitis[J].Surv Ophthalmol，1999，43（5）：379-396.