彭鳳梅 李冬蘭 陳惠

習(xí)慣性流產(chǎn)屬于不孕癥中的一種，如孕產(chǎn)婦在妊娠28周前發(fā)生胎兒丟失，且次數(shù)大于（包含等于）3次以上，稱為習(xí)慣性流產(chǎn)。習(xí)慣性流產(chǎn)可由多種原因引起，包括子宮因素、遺傳因素、內(nèi)分泌異常、感染因素、血栓前狀態(tài)、免疫紊亂等[1]。習(xí)慣性流產(chǎn)是諸多妊娠疾病的共同結(jié)局，相關(guān)統(tǒng)計顯示該病發(fā)病率為妊娠總數(shù)的1%，習(xí)慣性流產(chǎn)不僅會嚴重影響育齡期女性的正常生育，同時也會給患者及其家庭造成嚴重的心理創(chuàng)傷。降低習(xí)慣性流產(chǎn)發(fā)生率、提高妊娠率是臨床醫(yī)師以及患者廣泛關(guān)注的焦點。阿司匹林與低分子肝素是國內(nèi)外治療習(xí)慣性流產(chǎn)的常用藥物，然而既往報道對這兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用效果報道較少，本文選取了本院診治的84例習(xí)慣性流產(chǎn)患者為研究對象，通過隨機分組法將其分為A、B、C三組，分別給予阿司匹林聯(lián)合低分子肝素、單用阿司匹林、安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組治療效果最為顯著，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 84例患者均于2013年5月-2014年4月來本院就診，所有患者均為習(xí)慣性流產(chǎn)，基礎(chǔ)內(nèi)分泌正常，黃體中期血孕酮含量為10 ng/mL及以上且血清泌乳素正常，且近3個月中均無激素類藥物使用。按照隨機數(shù)字表法分為A組、B組、C組各28例，其中，A組：年齡25~43歲，平均（30.2±4.1）歲，既往流產(chǎn)3~5次，平均（3.4±1.8）次，月經(jīng)周期26~33 d，平均（28.6±3.4）d；B組：年齡24~45歲，平均（30.5±4.4）歲，既往流產(chǎn)3~6次，平均（3.7±1.5）次；月經(jīng)周期25~31 d，平均（28.2±3.2）d；C組：年齡22~42歲，平均（30.0±3.8）歲，既往流產(chǎn)4~6次，平均（4.2±1.7）次，月經(jīng)周期26~32 d，平均（28.8±3.6）d。三組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 存在3次以上（包括3次）不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)（排除生化妊娠），夫妻雙方排除核型異常，行超聲檢查排除女方存在器質(zhì)性病變；患者年齡范圍18~45歲；排除妊娠或孕周小于6周；患者配偶均正常，且患者已在知情同意書上簽字確認。

1.3 排除標準 伴有抗磷脂綜合征；患者既往存在動脈或者靜脈栓塞史；患者存在內(nèi)分泌異常（甲狀腺功能異?；蛱悄虿〉龋挥行难芗膊?、對治療所用藥物過敏患者；不愿參與本次研究的患者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 三組患者均在被確診為宮內(nèi)妊娠以后開始進行藥物干預(yù)治療，直至出現(xiàn)早產(chǎn)、流產(chǎn)或者至臨產(chǎn)。C組患者給予安慰劑口服，1次/d；B組給予100 mg阿司匹林腸溶片口服治療，1次/d；A組給予100 mg阿司匹林腸溶片口服，低分子肝素（0.3 mL：3075AX-aIU）皮下注射治療，1次/d。為預(yù)防胎兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷，三組患者可在妊娠早期口服400 μg葉酸片治療，1次/d。

1.4.2 標本采集與處理 以碘放射免疫測定法對血漿TXA2/PGI2比值進行檢測，以Aloka.SSD680雙功型彩色Doppler超聲診斷儀、50MFh引導(dǎo)探頭對患者子宮動脈血流阻力指數(shù)（RI）、子宮內(nèi)膜厚度等進行測定。

1.5 觀察指標 對三組患者的妊娠率、絕對活產(chǎn)率、活產(chǎn)率進行對比觀察。觀察三組患者的分娩出血量、流產(chǎn)孕周、分娩孕周。記錄三組患者死胎、流產(chǎn)、子癇前期、瘀斑發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)、血小板減少的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 17.0分析數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者妊娠率、絕對活產(chǎn)率、活產(chǎn)率比較 84例患者中，共有20例活產(chǎn)，占比23.8%。三組妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；但三組絕對活產(chǎn)率、活產(chǎn)率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 三組妊娠率、絕對活產(chǎn)率、活產(chǎn)率比較 例（%）

2.2 三組患者分娩出血量、流產(chǎn)孕周、分娩孕周比較 三組分娩出血量、流產(chǎn)孕周比較差異無計學(xué)意義（P>0.05）；三組分娩孕周比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 三組分娩出血量、流產(chǎn)孕周、分娩孕周比較（±s）

表2 三組分娩出血量、流產(chǎn)孕周、分娩孕周比較（±s）

組別 分娩出血量（mL）流產(chǎn)孕周（周）分娩孕周（周）A 組（n=28）350.71±18.23 9.03±2.98 39.50±1.32 B 組（n=28）376.48±23.51 8.74±2.33 37.58±1.63 C 組（n=28）400.64±16.97 9.15±2.86 35.33±3.60

2.3 三組患者死胎、流產(chǎn)、子癇前期、新生兒畸形、胎盤早剝/HELLP、瘀斑、胃腸道反應(yīng)、血小板減少的發(fā)生率比較 三組流產(chǎn)、瘀斑發(fā)生率發(fā)生率比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），三組子癇前期、胃腸道反應(yīng)、血小板減少發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 三組患者排卵前后相關(guān)指標比較 A組患者排卵前1 d TXA2/PGI2、子宮內(nèi)膜厚度與B、C組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），排卵后差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），A組排卵后10 d TXA2/PGI+顯著高于排卵前1 d，子宮內(nèi)膜厚度顯著低于排卵前1 d（P<0.05），而B組與C組排卵后10 d與排卵前1 d各指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表3 三組患者死胎、流產(chǎn)、子癇前期、新生兒畸形、胎盤早剝/HELLP、瘀斑、胃腸道反應(yīng)、血小板減少發(fā)生率比較 例（%）

表4 三組患者排卵前后TXA2/PGI2、RI與子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

表4 三組患者排卵前后TXA2/PGI2、RI與子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

排卵后10 d組別 排卵前1 d TXA2/PGI2 RI 子宮內(nèi)膜厚度（cm）TXA2/PGI2 RI 子宮內(nèi)膜厚度（cm）A 組（n=28）0.61±0.31 0.81±0.06 1.01±0.19 1.28±0.65 0.82±0.08 0.75±0.16 B 組（n=28）1.14±0.35 0.89±0.04 0.89±0.21 0.85±0.32 0.88±0.09 1.01±0.20 C 組（n=28）0.89±0.21 0.85±0.05 0.84±0.17 0.88±0.22 0.85±0.08 1.00±0.31

3 討論

習(xí)慣性流產(chǎn)病因較多，其中免疫因素近年來逐漸受到人們的共同關(guān)注，且最重要的發(fā)病原因之一即為蛻膜血管栓塞[2-4]。諸多學(xué)者認為，流產(chǎn)屬于自身免疫排斥的形式之一，正常妊娠時，母體中可形成特異性免疫抑制因子，母體免疫細胞不能識別胚胎或排斥胚胎，體液免疫過程總特異性免疫抗體的不足可導(dǎo)致母體免疫損傷性細胞因子含量升高，排斥反應(yīng)不斷增強下可引發(fā)流產(chǎn)[5]。

阿司匹林是習(xí)慣性流產(chǎn)常用藥物，在習(xí)慣性流產(chǎn)治療過程中應(yīng)用阿司匹林治療主要是通過對血小板活性進行抑制，防止微血栓形成，提高局部血流量[6]。阿司匹林為臨床中常用藥物，其本質(zhì)為乙酰水楊酸藥物，它主要對前列腺素合成過程中合成酶一環(huán)氧化酶發(fā)揮作用，進而使脂肪酸環(huán)氧化酶失活[7]，達到抑制血栓素花生四烯酸以及前列腺素的目的。雖然阿司匹林可以抑制血栓形成，降低流產(chǎn)率，提高活產(chǎn)率，但是由于習(xí)慣性流產(chǎn)的致病因素較多，因此單純應(yīng)用阿司匹林治療難以取得理想的治療效果[8]，這是因為雖然單用阿司匹林可對抗磷脂綜合征孕婦血栓形成予以有效阻止，從而降低流產(chǎn)率，提高胎兒成活率，但并不能有效抑制抗磷脂抗體形成，故單用阿司匹林在降低孕婦流產(chǎn)率方面效果并不理想。

低分子肝素鈣是由普通肝素進行化學(xué)裂解或者酶催化產(chǎn)生，其為葡萄胺聚糖，多數(shù)由12~18個糖單位組成，分子量僅為普通肝素的三分之一[9]。低分子肝素具有多種效果，包括抗炎、抗凝、影響滋養(yǎng)細胞發(fā)育、抑制補體活性等[10]。在治療習(xí)慣性流產(chǎn)時應(yīng)用低分子肝素可以對抗磷脂抗體產(chǎn)生抑制，同時對血栓的形成起到阻止效果[11]，提高胚胎循環(huán)血流量。動物實驗證實[12]，抗磷脂抗體相關(guān)流產(chǎn)中補體的激活是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此使用抗凝藥物可以將補體激活這一過程阻斷，降低抗磷脂抗體相關(guān)流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險。對于自身免疫型流產(chǎn)治療中，低分子肝素的治療效果明顯優(yōu)于阿司匹林，但在治療蛻膜血管栓塞相關(guān)流產(chǎn)中，低分子肝素鈣的應(yīng)用卻有一定的局限性[13]。另外，近年來在諸多產(chǎn)科并發(fā)癥的治療中，如羊水過少、胎兒生長受限及重度子癇前期等，低分子肝素均可取得一定療效，其在婦產(chǎn)科的應(yīng)用十分普遍。

在這一背景下，筆者嘗試將低分子肝素、阿司匹林等用于不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)的臨床治療中，所有患者通過隨機分組法將其分為A、B、C三組，分別給予阿司匹林聯(lián)合低分子肝素、單用阿司匹林、安慰劑治療。本文結(jié)果顯示，A組應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療后，流產(chǎn)、瘀斑發(fā)生率顯著低于另外兩組（P<0.05），且分娩孕周大于另外兩組（P<0.05）。提示了阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療不僅可以治療蛻膜血管栓塞相關(guān)流產(chǎn)，同時對自身免疫型流產(chǎn)也起到較好的治療效果，延長了患者妊娠孕周，提高了胚胎活產(chǎn)率，也在某種程度上表明，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)具有較高的效果[14]。為對各種治療方法的安全性進行分析，本次研究對兩組患者死胎、流產(chǎn)、子癇前期、新生兒畸形、胎盤早剝/HELLP、瘀斑、胃腸道反應(yīng)、血小板減少等事件的發(fā)生率進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，A組患者流產(chǎn)的發(fā)生率顯著低于B組與C組，且瘀斑發(fā)生率明顯低于B組，由此可見，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可有效降低患者流產(chǎn)發(fā)生率與瘀斑發(fā)生率，效果十分顯著。研究結(jié)果同時顯示，A組患者排卵前1 d TXA2/PGI2、子宮內(nèi)膜厚度與B組、C組均有顯著差異，排卵后仍有差異，A組排卵后10 d TXA2/PGI2顯著高于排卵前1 d，子宮內(nèi)膜厚度顯著低于排卵前1 d（P<0.05），而B組與C組排卵后10 d與排卵前1 d各指標無顯著差異（P>0.05），由此可見，A組患者治療后排卵情況恢復(fù)正常。

現(xiàn)階段國內(nèi)關(guān)于阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的給藥劑量、開始時間、持續(xù)時間等并未形成統(tǒng)一的規(guī)定，筆者經(jīng)過本次臨床實踐發(fā)現(xiàn)，在確診妊娠之后起應(yīng)開始使用這兩種藥物，而在妊娠12~14周時即應(yīng)考慮胚胎發(fā)育已處于穩(wěn)定狀態(tài)，此時可停藥。部分研究人員認為阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)的用藥持續(xù)實際為整個妊娠期，直至孕婦終止妊娠之前的24 h方可停藥。目前國內(nèi)關(guān)于阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習(xí)慣性流產(chǎn)期間，是否能夠促使患者并發(fā)癥減少方面的研究較少，在本次研究中，三組患者的流產(chǎn)、瘀斑發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），三組的子癇前期、胃腸道反應(yīng)、血小板減少發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。從這一研究結(jié)果可以看出，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素不會導(dǎo)致患者血小板減少、胃腸道反應(yīng)和子癇前期等風(fēng)險加大。同時，兩者聯(lián)合用藥可促使患者流產(chǎn)幾率大幅降低，減少瘀斑的發(fā)生，說明這兩種藥物聯(lián)用效果十分理想。

總而言之，在習(xí)慣性流產(chǎn)治療中，使用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可以顯著改善患者的妊娠結(jié)局，同時并未增加致畸性以及患者妊娠期的不良反應(yīng)[15]。雖然阿司匹林與低分子肝素不容易通過胎盤屏障，從理論角度出發(fā)，對胎兒的生長發(fā)育并未造成明顯不良影響，但是目前在這一領(lǐng)域的研究報道尚未達到統(tǒng)一結(jié)果，仍需要大量研究與樣本進行進一步分析觀察。

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