甘文云 王騰 李海明 王運(yùn) 李春苗 翟展藝 趙沖 劉輝

慢性阻塞性肺疾?。–0PD）特征是以氣道慢性炎癥，氣流受限不完全可逆，伴有氣道高反應(yīng)的疾病。未正規(guī)治療，病情加重后其致殘率和死亡率均很高。治療COPD常用的支氣管舒張劑有三種：茶堿類、β2受體激動(dòng)劑及膽堿能受體拮抗。GOLD標(biāo)準(zhǔn)[1]和COPD診療指南[2]均強(qiáng)調(diào)COPD是可以防治的疾病，并推薦吸入支氣管舒張劑是COPD的一線維持治療。在臨床廣泛應(yīng)用膽堿能受體拮抗劑噻托溴銨，COPD患者呼吸困難癥狀減輕、生活質(zhì)量改善、運(yùn)動(dòng)耐量增加。本文通過觀察吸入抗膽堿藥物-噻托溴銨對(duì)COPD患者肺功能指標(biāo)及氣道炎癥細(xì)胞的影響，并探討兩者相關(guān)性，為抗膽堿能藥物治療COPD的作用機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年10月-2014年5月在本院呼吸科治療后處于穩(wěn)定的COPD患者68例。排除疾病包括：變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、腫瘤、心功能不全、1月內(nèi)發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染、青光眼、重度前列腺增生、對(duì)抗膽堿藥物過敏、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、曾有肺切除術(shù)病史及伴有除COPD以外的其他明顯的疾病。入選患者肺功能符合吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%、FEV1%預(yù)計(jì)值<80%?；颊呔炇鹆酥橥鈺ｋS機(jī)分為藥物組和對(duì)照組，每組34例，年齡58~75歲。藥物組年齡（54.1±4.5）歲，身高（163.1±6.8）cm，體重（57.6±5.9）kg；對(duì)照組年齡（63.8±3.7）歲，身高（169.2±5.2） cm、體重（60.6±4.3）kg，兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 （1）對(duì)照組：常規(guī)治療：口服茶堿、吸入糖皮質(zhì)激素、必要時(shí)吸入短效β激動(dòng)劑緩解急性發(fā)作。（2）藥物組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用規(guī)律吸入噻托溴銨18 μg（正大天晴公司，18 μg/粒），1次/d。治療期間，按病情需要常規(guī)應(yīng)用祛痰藥，允許患者按需應(yīng)用沙丁胺醇噴入劑（100 μg/噴）以緩解COPD急性癥狀。治療期間禁止應(yīng)用其他吸入型抗膽堿能藥物。

1.3 肺功能檢測(cè) 分別檢測(cè)治療前、治療后第6周第1秒鐘用力呼氣量（FEV1），第1秒鐘用力呼氣量占用力呼氣量的百分比（FEV1/FVC%），1秒鐘用力呼氣量占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%預(yù)計(jì)值）。應(yīng)用德國(guó)JAEGER肺功能儀測(cè)定上述指標(biāo)。

1.4 血清炎癥介質(zhì) 抽空腹靜脈血約10 mL，分別測(cè)定患者治療前、治療后6周血清腫瘤壞死因子TNF-α、白介素（IL）-8的濃度。試劑盒購自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司，采用酶聯(lián)免疫吸附法，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，治療前后比較及組間比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前、后兩組肺功能的比較 兩組治療前肺功能FEV1、FEV1/FVC%、FEV1%預(yù)計(jì)值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組肺功能FEV1、FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。與對(duì)照組比較，治療組治療后FEV1、FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血清炎癥介質(zhì)的比較 兩組治療后炎性介質(zhì)IL-8、TNF-α均低于治療前（P<0.01），且治療組比對(duì)照組改善更加明顯（P<0.01）。見表2。

表1 治療前后兩組肺功能指標(biāo)比較（x-±s）

表2 兩組治療前后血清炎癥介質(zhì)的比較（x-±s） μg/mL

2.3 不良反應(yīng) 在治療過程中，對(duì)照組有3例因病情加重中途退出本實(shí)驗(yàn)。藥物組出現(xiàn)咽部不適1例，排尿不暢1例，所有不良反應(yīng)癥狀均較輕微，可自行緩解。

3 討論

本研究顯示，兩組患者治療6周后兩組的肺功能通氣較前明顯改善，炎癥因子（IL-8、TNF-α）有所下降，提示說明常規(guī)治療及規(guī)律吸入噻托溴銨均可以改善肺功能，降低炎癥因子，但是噻托溴銨組改善肺功能、減少炎癥因子較明顯，且沒有患者急性加重中途退出實(shí)驗(yàn)。說明噻托溴銨能夠明顯改善肺功能，減少氣道炎癥，提高患者生活質(zhì)量，并推測(cè)兩者的相關(guān)性。

COPD是氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管受損的慢性疾病，導(dǎo)致肺功能不可逆受損，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但人們普遍認(rèn)為慢性炎癥，免疫失衡，貫穿其疾病的發(fā)生與發(fā)展，最終導(dǎo)致肺的彈性回縮下降，氣道結(jié)構(gòu)重塑，氣道受限不可逆。COPD患者M(jìn)膽堿受體激活，氣道狹窄、炎癥（包括氣道黏膜水腫）及黏液栓子導(dǎo)致氣流受限，過度充氣，殘氣量增加，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比和FVC出現(xiàn)下降[3]。噻托溴銨是一種長(zhǎng)效吸入性M膽堿能受體阻斷劑，其受體有3種亞型（M1、M2、M3），噻托溴銨與Ml、M3受體親和力強(qiáng)，解離緩慢，顯示出其獨(dú)特的動(dòng)力學(xué)選擇。因此每天1次用藥即可達(dá)到較好的擴(kuò)張支氣管，降低支氣管張力，舒張支氣管，減少肺過度充氣。同時(shí)噻托溴銨減少腺體增生及分泌，促進(jìn)黏液細(xì)胞清除，從而降低迷走神經(jīng)張力，減輕氣道阻塞，起到擴(kuò)張支氣管的作用。所以，規(guī)律吸入噻托溴銨干粉制劑治療COPD，降低膽堿能神經(jīng)張力，較好地改善患者的肺功能，糾正低氧血癥及二氧化碳潴留。Casaburi等[4]研究結(jié)果顯示，以安慰劑作對(duì)照，每天1次單劑量用噻托溴銨，治療l周后噻托溴銨組FEV1谷值上升。本文經(jīng)治療后兩組患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩組藥物對(duì)肺功能均有一定改善，其中藥物組對(duì)肺功能的改善更明顯。

本研究顯示規(guī)律吸入噻托溴銨后患者TNF-α、IL-8均較治療前明顯下降，且濃度趨化性降低，說明噻托溴銨可以阻斷M膽堿受體所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，抑制肺泡巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)的聚集，減輕氣道炎癥反應(yīng)，起到長(zhǎng)效擴(kuò)張支氣管，改善肺功能。TNF-α作為強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑，激活炎癥細(xì)胞因子，使機(jī)體中IL-8合成和釋放增加，加速誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺功能的下降[5]。有研究顯示規(guī)律應(yīng)用噻托溴銨提高COPD患者的生活質(zhì)量，且推遲急性加重時(shí)間[6]。因此，測(cè)定COPD患者血清炎癥因子濃度是反映COPD病情、間接反映病情嚴(yán)重程度，判斷預(yù)后的主要指標(biāo)。

本文證實(shí)：COPD患者吸入噻托溴銨后通過不同機(jī)制、不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，安全有效改善FEV1、FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值，減輕氣道炎癥反應(yīng)，值得臨床推廣，尚待更多設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)加以明確。

[1] Rabe K F，Hurd S，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176（45）：532-555.

[2]柳濤，蔡百薔.COPD診斷、處理和預(yù)防全球策略（2011年修訂版）介紹[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2012，11（1）：1-12.

[3] Belmonte K E.Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease[J].Proc Am Thorac Soc，2005，2（23）：297，304.

[4] Casaburi R，Briggs D D Jr，Donohue J F，et，al. The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD：a 13-week multicenter trial [J].Chest，2000，118（56）：1294-1302.

[5]周玉民，王小平，曾祥毅，等.氨茶堿治療慢性阻塞性肺疾病的隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29（16）：577-582.

[6] 遲玉敏，杜俊鳳，姜明明，等.沙美特羅替卡松干粉劑與噻托溴銨干粉劑聯(lián)合吸入在重度極重度COPD穩(wěn)定期中的應(yīng)用[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2012，11（32）：322-355.