徐先靜,黃改榮,段明勤，曹選超,張 倩，桑甜甜

河南省人民醫(yī)院康馨綜合科 鄭州 450003

大株紅景天注射液聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)老年急性冠脈綜合征患者的治療效果*

徐先靜,黃改榮#,段明勤，曹選超,張 倩，桑甜甜

河南省人民醫(yī)院康馨綜合科 鄭州 450003

#通信作者，女，1962年8月生，本科，主任醫(yī)師，研究方向：冠心病，E-mail：gaironghuang163@163.com

老年急性冠脈綜合征；核因子κB；阿托伐他??；大株紅景天注射液

隨著生活水平的提高和人口老齡化的到來(lái)，心、腦血管疾病全球發(fā)病率和病死率增高，嚴(yán)重威脅著人類的健康，而其共同的病理生理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)。免疫炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。核因子κB(NF-κB)是一種炎性因子，存在于多種與AS有關(guān)的細(xì)胞中，可轉(zhuǎn)錄激活多種與急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生相關(guān)的炎性細(xì)胞，調(diào)控炎性蛋白基因轉(zhuǎn)錄。他汀類藥物在降脂的同時(shí)，還具有抗炎作用，可減輕AS炎癥反應(yīng)，使不穩(wěn)定的AS斑塊變穩(wěn)定，從而使不穩(wěn)定型ACS趨向穩(wěn)定，顯著降低臨床不良心臟事件的發(fā)生率。研究[1]表明大株紅景天具有抑制炎癥反應(yīng)、防止血栓形成、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)及改善微循環(huán)的作用。作者對(duì)老年ACS患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上早期聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和大株紅景天注射液，觀察外周血血脂、hs-CRP水平和NF-κB活性的變化，為老年ACS臨床治療提供方法。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年8月至2011年8月河南省人民醫(yī)院康馨綜合科收治的60歲以上ACS患者120例，均經(jīng)冠脈造影檢查確診。研究對(duì)象均排除下列疾病：①周圍AS性疾病。②彌漫性血管內(nèi)凝血。 ③肝硬化。 ④動(dòng)靜脈血栓栓塞性疾病。⑤無(wú)菌炎癥、各種感染及免疫性疾病。⑥晚期惡性腫瘤。⑦近3個(gè)月以內(nèi)手術(shù)或創(chuàng)傷。⑧PTCA、CABG術(shù)后1個(gè)月。⑨急慢性腎功能不全。⑩對(duì)他汀類調(diào)脂藥及中藥制劑過(guò)敏者。所有對(duì)象入選前1個(gè)月內(nèi)均未服用任何調(diào)脂類及中藥藥物。120例分為他汀單藥組和聯(lián)合治療組，每組60例。研究對(duì)象簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 老年ACS患者均給予相同劑量的阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素抗凝治療，同時(shí)給予硝酸酯類、β受體阻滯劑及曲美他嗪擴(kuò)張血管、減少心臟耗氧量及營(yíng)養(yǎng)心肌等治療。他汀單藥組：阿托伐他汀20 mg/d，睡前服用1次，連續(xù)應(yīng)用 8周。聯(lián)合治療組：阿托伐他汀治療同上，同時(shí)用生理鹽水250 mL+大株紅景天注射液(吉林通化玉圣藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品)10 mL靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d為1個(gè)療程。

1.3 血脂和hs-CRP測(cè)定 患者胸痛發(fā)作12 h內(nèi)及藥物治療2、8周后晨起空腹取血。血清總膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、血清低密度脂蛋白(LDL)采用拜耳生化分析儀自動(dòng)檢測(cè)。血清hs-CRP采用乳膠增強(qiáng)透射免疫比濁法(試劑盒由武漢中太生物技術(shù)有限公司提供)測(cè)定。

1.4 外周血單個(gè)核細(xì)胞NF-κB活性測(cè)定

1.4.1 主要材料及儀器 NF-κB p65單克隆抗體(NeoMakers公司，批號(hào)9034P502D)，Cycle Testtm plus DNA試劑盒(Becton Dickinson公司，批號(hào)0308120)，F(xiàn)ACS Calibur流式細(xì)胞儀(Becton Dickinson公司，F(xiàn)ACS400型)，F(xiàn)ITC標(biāo)記IgG(Jackson公司，批號(hào)786059)。

1.4.2 單個(gè)核細(xì)胞懸液的獲取 取抗凝血50 μL，加入溶血素2 mL，緩慢搖勻后室溫放置25～30 min，然后2 000 r/min離心5 min，棄上清液后加入PBS液1 mL洗滌，再次棄上清液加PBS液，混勻后加Hank’s液150 μL，室溫下靜置10 min后再加入Hank’s液100 μL，靜置10 min后2 000 r/min離心，即獲取單個(gè)核細(xì)胞懸液。

1.4.3 NF-κB的檢測(cè) 單個(gè)核細(xì)胞懸液中加入PBS液，調(diào)整細(xì)胞密度為1.0×106mL-1，用血紅蛋白吸管取出10 μL置載玻片上，采用Wright-Giemsa染色，顯微鏡下觀察。熒光標(biāo)記參照文獻(xiàn)[2]方法加以改良。單個(gè)核細(xì)胞懸液中加入NF-κB p65單克隆抗體(稀釋10倍使用)25 μL后室溫孵育1 h，加FITC標(biāo)記IgG(稀釋100倍使用)30 μL室溫孵育30 min，然后再加入PI溶液20 μL，避光孵育30 min后檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0進(jìn)行分析。2組基本情況的比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，2組治療前后血脂、血清hs-CRP水平和NF-κB活性的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較 見(jiàn)表1。

表1 2組一般情況的比較

2.2 2組治療前后血脂及hs-CRP水平、NF-κB活性的比較 見(jiàn)表2。

表2 病例治療前后血脂、hs-CRP 及NF-κB活性的比較

3 討論

以AS為基礎(chǔ)的冠心病是一種慢性免疫炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)啟動(dòng)了AS的發(fā)生，影響其發(fā)展，使AS化斑塊破裂，血栓形成，導(dǎo)致ACS的發(fā)生[2-5]。因此檢測(cè)炎癥標(biāo)記物可以評(píng)估冠心病患者嚴(yán)重程度及判定臨床療效，評(píng)估臨床預(yù)后。 hs-CRP靈敏度極高, 發(fā)病后迅速升高數(shù)倍，病情嚴(yán)重時(shí)甚至呈數(shù)十倍升高，而在病情緩解后又短時(shí)間內(nèi)降至正常水平,因此是目前首選的評(píng)估冠心病炎性反應(yīng)程度、疾病嚴(yán)重性及判定治療效果的臨床標(biāo)志物[6]。NF-κB是一種炎性蛋白，調(diào)控炎癥反應(yīng)，主要存在于和AS病灶相關(guān)的單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，與冠脈危險(xiǎn)積分密切相關(guān)，NF-κB水平高低與ACS疾病嚴(yán)重程度及治療效果有著重要關(guān)聯(lián)[7-10]。

他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛、最有效、各類指南一致推薦的調(diào)脂藥物。近年來(lái)除降脂外，他汀類藥物抗炎作用的研究日益增多[11]。研究[12]表明，對(duì)于單純hs-CRP升高的人群服用他汀類藥物，在主要心血管不良事件和總體死亡率上與正常對(duì)照者相比有著明顯的降低。而近年來(lái)各種臨床研究均普遍證實(shí)了他汀強(qiáng)大的抗炎作用，具體機(jī)制主要是通過(guò)其對(duì)冠心病患者血清CRP、TNF-α、IL-1β、MMPs、IL-6等炎性因子表達(dá)的影響來(lái)實(shí)現(xiàn)。中藥、新藥大株紅景天是由植物大株紅景天注射液經(jīng)物理方法提取、分離、膜過(guò)濾制成，具有活血化瘀、通脈止痛、抗氧化應(yīng)激、防微血栓形成等作用。國(guó)內(nèi)王加林等[13]將冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為2組，一組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用大株紅景天注射液，結(jié)果顯示該組患者心絞痛發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)疼痛程度、持續(xù)時(shí)間、心電圖及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。林欣[14]研究發(fā)現(xiàn)大株紅景天注射液降低冠心病患者PCI圍手術(shù)期缺血再灌注損傷及心律失常發(fā)生率，主要是通過(guò)減少IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎癥指標(biāo)來(lái)實(shí)驗(yàn)，從而證實(shí)了大株紅景天注射液的抗炎作用。該研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，早期聯(lián)合應(yīng)用大株紅景天注射液和他汀類藥物，可以更顯著地降低ACS患者血脂、hs-CRP水平和NF-κB活性，從而起到更好的抗炎作用。

該研究中，和他汀單藥物組相比，聯(lián)合治療組除炎癥指標(biāo)進(jìn)一步下降之外，血脂各項(xiàng)指標(biāo)也均有進(jìn)一步下降(TG除外)。有研究[15-16]表明，大株紅景天除有抗血小板、抗炎及改善內(nèi)皮功能障礙等多種保護(hù)作用之外，同時(shí)對(duì)血脂也有積極的影響。該研究從臨床角度進(jìn)一步驗(yàn)證該保護(hù)作用。其臨床調(diào)脂作用有待大樣本進(jìn)一步證實(shí)且其機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)早期聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和大株紅景天注射液不僅可以顯著降低老年ACS患者的血脂水平，同時(shí)可明顯降低NF-κB活性及hs-CRP水平，從而達(dá)到更強(qiáng)的抗AS化、抑制免疫炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、降低主要不良心血管事件的作用，這也為臨床上老年ACS患者的治療策略選擇提供了新的思路和方法。

[1]胡敏,于金德.紅景天苷對(duì)心血管系統(tǒng)作用的研究[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):心血管疾病分冊(cè),2003,30(5):298

[2]Van Diepen S,Vavalle JP,Newby LK,et al.The systemic inflammatory response syndrome in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J].Crit Care Med,2013,41(9):2080

[3]Hohensinner PJ,Niessner A,Huber KA,et al.Inflammation and cardiac outcome[J].Curr Opin Infect Dis,2011,24(3):259

[4]Liu SW,Qiao SB,Yuan JS,et al.Association of plasma visfatin levels with inflammation, atherosclerosis and acute coronary syndromes (ACS) in humans[J].Clin Endocrinol (Oxf),2009,71(2):202

[5]Oudi A,Zied M,Chakib,et al.Homocysteine and markers of inflammation in acute coronary syndrome[J].Exp Clin Cardiol,2010,15(2):25

[6]Windgassen EB,Funtowicz L,Lunsford TN,et al.C-reactive protein and high-sensitivity C-reactive protein:an update for clinicians[J].Postgrad Med,2011,123(1):114

[7]李靜,孫雷,莊永杰,等.單核細(xì)胞趨化蛋白-1和核因子-κB與巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)系[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,29(1):14

[8]曹選超,黃改榮,王麗霞,等.冠心病患者外周血NF-κB表達(dá)與冠脈危險(xiǎn)積分的關(guān)系及意義[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2011,4(9):2202

[9]段明勤,黃改榮,王麗霞,等.急性冠脈綜合征患者治療前后外周血NF-κB表達(dá)的變化及意義[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2012,22(9):2116

[10]Lancelot E,Amirbekian V,Brigger I,et al.Evaluation of matrix metalloproteinases in atherosclerosis using a novel noninvasive imaging approach[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008,28(3):425

[11]Bu C,Zhao Y,Ma H,et al.Protective role of statins in patients with acute coronary syndrome aged ≥75 years with low LDL-C who underwent percutaneous coronary intervention[J].Angiology,2014,65(7):590

[12]Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J].N Engl J Med,2008,359(21):2195

[13]王加林,曹勇,羅正義.大株紅景天注射液治療冠心病心絞痛療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(16):1978

[14]林欣.大株紅景天注射液對(duì)心肌缺血再灌注損傷的防治作用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,21(28):3093

[15]劉毅,張翔,曹弟勇,等.諾迪康對(duì)高脂血癥大鼠血脂與脂蛋白的影響[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1999,14(3):12

[16]馬玉華,劉曉雷.紅景天治療心血管疾病研究進(jìn)展[J].中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志,2002,2(4):52

(2014-10-20 收稿 責(zé)任編輯李沛寰)

10.13705/j.issn.1671-6825.2015.03.041

*河南省科技廳重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目 092102310065