石蒙上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司

羥丙基b-環(huán)糊精包合硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝研究

石蒙
上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司

摘要：目的通過對羥丙基b-環(huán)糊精包合硫酸氫氯吡格雷片的制備工藝研究，找到最佳原料配比。方法選用特殊輔料水溶性羥丙基b-環(huán)糊精，將硫酸氫氯吡格雷進(jìn)入其空穴中，提高主藥穩(wěn)定性。結(jié)果研究出最優(yōu)處方：硫酸氫氯吡格雷16.15％，羥丙基b－環(huán)糊精58.05％，PEG-600012.9％，70％乙醇12.9％。結(jié)論羥丙基b-環(huán)糊精包合硫酸氫氯吡格雷片各項指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞：硫酸氫氯吡格雷片；羥丙基b-環(huán)糊精；包合

硫酸氫氯吡格雷是一種ADP誘導(dǎo)的血小板聚集強(qiáng)抑制劑，最初由法國賽諾菲公司于1986年研究開發(fā)成功并上市成為制劑[1]。它可以阻斷ADP受體，抑制纖維蛋白原與血小板受體結(jié)合從而抑制血小板聚集。多項臨床研究已表明，硫酸氫氯吡格雷對動脈粥樣硬化血栓形成性疾病患者具有長期保護(hù)作用，這類病人包括心絞痛、心肌梗死、時期缺血性腦卒中等，其療效優(yōu)于阿斯匹林[2]。

硫酸氫氯吡格雷是白色或類白色結(jié)晶性粉末，理化性質(zhì)較為特殊：不溶于中性水，易溶于酸性水，原料藥遇水變粘，在高濕環(huán)境中易水解降解生成相關(guān)物質(zhì)A，流動性差，易結(jié)塊。已有不少專利對氯吡格雷片進(jìn)行了報導(dǎo)。

US2007003628公布了一種納米粒氯吡格雷制劑，主藥氯吡格雷的平均粒徑小于2000nm，并加入了穩(wěn)定劑，提高了生物利用度，但工藝復(fù)雜，車間可行性差[3]。CN102247333將主輔料先制空白粒，再加入主藥與潤滑劑進(jìn)行壓片，此工藝原料藥粘性大，直接壓片會引起粘片，也易導(dǎo)致均勻度差[4]。CN102058550則采用干法制粒，將主藥與輔料混勻后用干法制粒機(jī)制粒，整粒后進(jìn)行壓片，此法對設(shè)備要求較高[5]。CN101601660報導(dǎo)的工藝是將主藥和可直接壓片輔料混勻后直接壓片，此法輔料成本較高，且對壓片機(jī)有較高要求[6]。因此，如何運用現(xiàn)有的設(shè)備，利用低成本輔料制備硫酸氫氯吡格雷片具有重要的研究意義和實用價值。

1　實驗部分

1.1實驗儀器與試劑

GSM干法球磨機(jī)（無錫臣力粉體設(shè)備有限公司），SYH-50L三維運動混合機(jī)（常州卓升干燥設(shè)備有限公司），ZP25D旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天馳制藥機(jī)械有限公司），硫酸氫氯吡格雷原料藥（湖北盛天恒創(chuàng)生物科技有限公司），羥丙基b－環(huán)糊精（上海源葉生物科技有限公司）。

1.2硫酸氫氯吡格雷片的制備

取過100目篩的硫酸氫氯吡格雷和羥丙基b－環(huán)糊精在球磨機(jī)中研磨5～7小時后過200目篩，在攪拌狀態(tài)下噴70％乙醇至水分達(dá)5％，混勻后過16目篩制粒，30～40°C烘干4～5小時后14目篩整粒，加入PEG-6000，混勻后壓片，用薄膜液包衣，即得。

2　結(jié)果與討論

本制劑工藝所得的硫酸氫氯吡格雷片按中國藥典（2010年二部）進(jìn)行了對其外觀、片重差異、硬度、崩解時限、溶出度進(jìn)行了檢驗，各項指標(biāo)均符合規(guī)定。

本制劑工藝產(chǎn)品經(jīng)加速試驗（40°C，RH75％）6個月考察結(jié)果，外觀性狀、硬度、崩解時限、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定。

與現(xiàn)行硫酸氫氯吡格雷片制劑工藝相比，本制劑工藝具有以下優(yōu)點：

由于硫酸氫氯吡格雷遇水較粘，且在高濕環(huán)境下易降解，濕法制粒幾乎不能進(jìn)行。本發(fā)明選用特殊輔料水溶性羥丙基b－環(huán)糊精，將硫酸氫氯吡格雷進(jìn)入其空穴中，環(huán)糊精的親水集團(tuán)與氯吡格雷的親水性酯基結(jié)合后保護(hù)了酯基，使其免受水解，改善了主藥性狀，提高了主藥穩(wěn)定性；在溶出過程中，水的進(jìn)入使氯吡格雷從空穴中游離出來，提高了溶出度。

本制劑工藝采用濕法噴霧制粒，整粒后物料可壓性、流動性好，片子外觀美觀，片重差異小，提高了連續(xù)大規(guī)模生產(chǎn)的可靠性，工藝重現(xiàn)性好。

本制劑工藝提供的硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法，工藝簡單可行，重現(xiàn)性好，所得產(chǎn)品穩(wěn)定性高，外觀美觀，可滿足連續(xù)大生產(chǎn)要求。

3　結(jié)論

我們通過對硫酸氫氯吡格雷片的制劑工藝研究，摸索出一個以羥丙基b－環(huán)糊精為包合填充劑，以PEG-6000為潤滑劑，以70％乙醇為粘合劑的簡便、易操作且能提高硫酸氫氯吡格雷穩(wěn)定性的濕法制備硫酸氫氯吡格雷片的工藝，此工藝制備的硫酸氫氯吡格雷片各項指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉萍.氯吡格雷的抗栓作用.中國新藥與臨床雜志.2001.384-386

[2]馬利平.氯吡格雷、阿司匹林聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床觀察.山東醫(yī)藥.2003.34-34

[3]DIPRIZIO,Anthony.(EN) Low- profile surface mount filter(FR) filter monte en surface a profil bas [P].US2007/003628.2007.08.23

[4]崔改英.一種硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法[P].中國專利:CN102247333,2011.11.23

[5]陳再新.硫酸氫氯吡格雷片及其制備方法.中國專利:CN102058550,2011.05.18

[6]葉冠豪.一種含氯吡格雷的可溶片劑[P].中國專利:CN101601660,2009.12.16.