袁海銘 汪 軍 張愛華

(江西省藥物研究所安全評價(jià)中心，江西 南昌 330029)

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供試品管理對藥品臨床前安全評價(jià)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的重要性

袁海銘 汪 軍 張愛華

(江西省藥物研究所安全評價(jià)中心，江西 南昌 330029)

為了確保非臨床安全評價(jià)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性，根據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，結(jié)合本中心在臨床前安全評價(jià)過程中對供試品管理的工作實(shí)踐，談?wù)劰┰嚻饭芾韺λ幤放R床前安全評價(jià)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)極為重要，對于預(yù)測藥物臨床安全性有著極為重要的意義，國家GLP規(guī)范管理應(yīng)在供試品管理方面提出嚴(yán)格要求。

GLP 供試品管理 安全性評價(jià)研究

GLP中供試品管理與分析目的是保證非臨床安全評價(jià)試驗(yàn)過程中每只動(dòng)物供試品的給藥量準(zhǔn)確。我國食品藥品監(jiān)督管理局于2003年9月1日頒布實(shí)施了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，非臨床安全性評價(jià)是新藥開發(fā)中的重要內(nèi)容，其耗時(shí)長、花費(fèi)大，其結(jié)果對于發(fā)現(xiàn)新藥的毒性，預(yù)測臨床安全性具有重要的意義。供試品是非臨床安全性評價(jià)獲得可靠結(jié)果的基礎(chǔ)，先決條件。供試品的質(zhì)量與配制后的準(zhǔn)確性直接影響非臨床安全性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，決策錯(cuò)誤及新藥的后期開發(fā)，因此在新藥臨床前安全性評價(jià)過程中供試品的管理與分析具有非常重要的意義。

1 供試品管理

供試品管理主要是遵循GLP規(guī)范要求，保障供試品在動(dòng)物給藥期間的數(shù)量與質(zhì)量。包括供試品的接收、使用、保管、留樣、剩余供試品的回收、處理等。

1.1 供試品接收

由委托方提供供試品，并填寫送樣單，注明供試品的批號、數(shù)量、儲存條件、有效期、理化性質(zhì)、毒性、溶解性等。供試品負(fù)責(zé)人核實(shí)情況并記錄到達(dá)的供試品規(guī)格、數(shù)量、包裝及破損情況，通知SD確認(rèn)。接收供試品時(shí)，需委托方提供相關(guān)的檢測報(bào)告或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 供試品的保管與分發(fā)

嚴(yán)格按照委托方提供的儲存條件，分區(qū)、分類保管供試品，避免交叉污染。將供試品可供定性定量檢測的2倍量作為留樣樣品，在供試品相同條件下保存。對保管供試品的各個(gè)區(qū)域進(jìn)行溫、濕度控制。

供試品分發(fā)使用應(yīng)注意數(shù)量與質(zhì)量的保證，每次動(dòng)物實(shí)驗(yàn)按當(dāng)天使用數(shù)量供給，剩余藥品數(shù)量都需進(jìn)行登記，保證供試品的出入平衡，使用數(shù)量到位。保證供試品的保存條件，包括在供試品庫以及領(lǐng)用后直至返還的保存條件，以保證供試品的質(zhì)量沒有變化。

1.3 剩余供試品的處理

剩余供試品包括使用和未使用的剩余供試品，試驗(yàn)結(jié)束后，剩余供試品應(yīng)根據(jù)委托方的要求進(jìn)行廢棄或返還。由于進(jìn)行臨床前安全評價(jià)的樣品存在未知毒性，如委托方不需要返還，應(yīng)按照環(huán)保要求進(jìn)行處理，并詳細(xì)登記供試品的處理方法與數(shù)量。

2 供試品分析

近來，不斷有相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和專家反映，由于未能在有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則中要求開展安評試驗(yàn)的供試品的相應(yīng)檢測，致使安評試驗(yàn)結(jié)果具有不確定性。為了使安評結(jié)果準(zhǔn)確可靠，國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)對各安評中心加強(qiáng)供試品監(jiān)督檢測。

2.1 供試品分析的內(nèi)容

供試品分析包括配制前與配制后的供試品分析。配制前供試品大部分由廠家提供分析報(bào)告，由供試品管理員來核實(shí)供試品的來源、批號、純度、濃度、溶解性等信息。

若供試品需經(jīng)配制后給藥，則應(yīng)提供供試品在溶媒中的穩(wěn)定性、均一性(非溶液體系)等檢驗(yàn)報(bào)告(濃度范圍需能覆蓋全部毒理試驗(yàn)的濃度范圍)，以及配制后的供試品濃度分析報(bào)告。應(yīng)由相關(guān)檢測方提供針對檢測供試品濃度和含量分析的方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告。進(jìn)行配制后供試品分析時(shí)，應(yīng)進(jìn)行溶媒的分析，證明溶媒中不含供試品。

2.2 供試品分析的周期

在首次給藥前應(yīng)完成供試品及配制后供試品的分析，如給藥期超過3個(gè)月則應(yīng)在給藥中期及給藥后期測定配制后供試品的濃度和質(zhì)量。

此外，由于供試品的毒性未知，因此供試品分析實(shí)驗(yàn)人員都應(yīng)注意自身的防護(hù)，帶口罩、帽子、手套或眼鏡。

3 討論

3.1 供試品質(zhì)量變化導(dǎo)致的動(dòng)物死亡與實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏差頻繁出現(xiàn)，影響了非臨床安全評價(jià)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果判斷與藥物的安全性評價(jià)，本中心曾出現(xiàn)因陽性藥品未進(jìn)行含量分析，而其含量偏低導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏差，陽性組未出現(xiàn)陽性結(jié)果。也有文獻(xiàn)報(bào)道供試品配制的濃度影響溶血性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。[4]由于供試品對于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響是直接而顯著的，因此必須嚴(yán)格規(guī)范管理。

3.2 供試品的配制溫度、溶媒選擇、配制攪拌時(shí)間，攪拌轉(zhuǎn)速都會(huì)對配制后供試品的濃度與均勻性造成影響，以致影響到非臨床安全性評價(jià)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因此供試品配制方法驗(yàn)證時(shí)的設(shè)備與條件應(yīng)與給藥時(shí)的配制條件相同，如在給藥時(shí)應(yīng)維持檢測取樣時(shí)相同磁力攪拌速度(供試品配制后若為混懸液)或溫度、避光等條件，以保障動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥時(shí)供試品的質(zhì)量。

[1]藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范[S]國家食品藥品監(jiān)督管理局令第2號，2003.

[2]李佐剛，王秀文，王軍志，等.藥品臨床前安全評價(jià)過程中供試品的GLP管理[J].中國藥事，2007，21(6)：371.

[3]顧利強(qiáng)，辛艷飛，高海燕，等.GLP機(jī)構(gòu)供試品分析相關(guān)問題的探討[J].毒理學(xué)雜志2012，26(5)：388-390.

[4]陳冬芬，匡榮，朱社敏.溶血性試驗(yàn)供試品藥物濃度的探討[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)2010，27(4)：335-337.

[5]朱慶，楊威.GLP條件下供試品管理的探討[J].中國職業(yè)藥師，2009，6(11)：32-34.