吳少花，陳 君，劉亞萌 綜述，徐 冶 審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:.檢驗學(xué)院，.臨床醫(yī)學(xué)院，3.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 303)

楊梅屬楊梅科喬木植物，具有很高的藥用和食用價值，在中國華東和湖南、廣東、廣西、貴州等地區(qū)均有分布。楊梅素(myricetin)又稱楊梅樹皮素，楊梅黃酮，楊梅酮，化學(xué)式為3，5，7，3＇，4＇，5＇-六羥基黃酮，是從楊梅樹皮和樹葉中提取的多羥基黃酮類物質(zhì)。目前提取楊梅素的技術(shù)主要有利用乙醇回流提取及甲醇索氏回流提取等［1-2］。此外，高效液相色譜法、質(zhì)譜法、循環(huán)伏安法及多種方法的聯(lián)用也成功應(yīng)用于楊梅素的分析提取中。一直以來，楊梅素都作為一種很好的保健品而備受關(guān)注，除了抗氧化作用外，楊梅素還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降血糖和保肝等多種功效。近年來，人們發(fā)現(xiàn)楊梅素也具有抗腫瘤作用，本文通過查閱文獻(xiàn)，對楊梅素在抗腫瘤方面的研究進(jìn)行綜述，以期為楊梅素在抗腫瘤領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供參考。

1 楊梅素對腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期的影響

在抗腫瘤研究中，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖已成為人們研究的一個熱點，而楊梅素在這方面的作用也愈來愈受到人們的重視。張秀娟等［3］的研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素能夠降低人肝癌細(xì)胞HepG-2 細(xì)胞中對細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、蛋白激酶B(AKT)等磷酸化水平，使細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，進(jìn)而抑制肝癌細(xì)胞的增殖;同時下調(diào)P-AKT，PERK 和P-BAD 蛋白的表達(dá)，還會促進(jìn)Bcl-2 家族蛋白中的促凋亡蛋白Bax 釋放，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另據(jù)報道，通過控制HepG-2 細(xì)胞的量可以有效地抑制癌細(xì)胞的增生和誘導(dǎo)凋亡，并使細(xì)胞停留在G2/M 期和S 期，而通過控制楊梅素的量則可以激活caspase-3和caspase-9，并使細(xì)胞停留在G2期［4］。此外，Shiomi K 等［5］在關(guān)于楊梅素的研究中發(fā)現(xiàn)它可以使人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116 的細(xì)胞周期停滯在G2/M 期，從而抑制其增殖，并可以誘導(dǎo)HCT116 細(xì)胞凋亡且半數(shù)致死量為28.2 μm。p16INK4a是一種抑癌基因，有報道提出它是一個廣泛表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞周期由G1期向S 期轉(zhuǎn)換的重要因子。陸彩玲等［6］發(fā)現(xiàn)楊梅素對人結(jié)腸癌細(xì)胞系RKO 生長有抑制作用，且細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，他們應(yīng)用半定量RT-PCR 技術(shù)分析楊梅素對結(jié)腸癌細(xì)胞p16INK4a表達(dá)的影響時發(fā)現(xiàn)，楊梅素恢復(fù)了結(jié)腸癌細(xì)胞p16INK4a的表達(dá)。張曉宏等［7］通過對楊梅素在人肺癌H460 細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，楊梅素通過ERK/cyclinD 途徑來抑制H460 細(xì)胞的增殖，經(jīng)楊梅素處理的細(xì)胞株中G2/M 期的細(xì)胞比例明顯下降，G0/G1期和S 期則明顯升高，而在高劑量(60、90 mg/L)楊梅素處理下，H460 細(xì)胞無法進(jìn)入G2/M 期。而對人肺癌A549 的研究［8］則表明，楊梅素可通過抑制Ser473 磷酸化Akt(Aktser473)的磷酸化水平來抑制A509 細(xì)胞的增殖。Zhang Qiang 等［9］將黃酮類化合物(如楊梅素)作用于人食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系KYSE-510 發(fā)現(xiàn)，這些化合物通過上調(diào)P21 和下調(diào)細(xì)胞周期蛋白B1 引起G2/M 期阻滯，從而影響KYSE-510 細(xì)胞的細(xì)胞周期，進(jìn)而抑制其增殖。以上資料表明楊梅素在對抗多種腫瘤細(xì)胞時均可通過影響其細(xì)胞周期來抑制腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而達(dá)到對抗腫瘤的目的。

2 楊梅素對細(xì)胞凋亡信號途徑的影響

近年來，關(guān)于楊梅素對細(xì)胞內(nèi)一些凋亡信號途徑的影響的研究報道越來越多。Zhang Xiaohong 等［10］發(fā)現(xiàn)楊梅素作用于人肝癌細(xì)胞HepG-2 后會觸發(fā)凋亡前體蛋白Bax 轉(zhuǎn)移到線粒體，下調(diào)凋亡調(diào)節(jié)基因Bcl-2 的表達(dá)且正調(diào)節(jié)凋亡前體蛋白Bad 在線粒體的表達(dá)，同時楊梅素還促進(jìn)細(xì)胞色素C 從線粒體釋放到胞漿，由此可知楊梅素可通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)HepG-2 細(xì)胞凋亡。此外，鄭玲等［11］用楊梅素處理HepG-2 細(xì)胞后也發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞色素C 的表達(dá)增加，且用caspase-3，caspase-9 抑制劑可以明顯抑制楊梅素誘導(dǎo)的HepG-2 細(xì)胞凋亡，這更進(jìn)一步說明了楊梅素可以通過線粒體途徑來促進(jìn)HepG-2 細(xì)胞凋亡。但是Kim YS 等的研究發(fā)現(xiàn)楊梅素可以增加HCT-15 人結(jié)腸癌細(xì)胞BAX/BCL2 的值和BCL-2 家族促凋亡成員BAK 的表達(dá)，且存在劑量依賴性。但100 μmol/L以下濃度的楊梅素對caspase-3 和caspase-9 的表達(dá)幾乎沒有影響，楊梅黃酮可誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞BAX/BCL2 比值的提高和線粒體功能障礙［12］。眾所周知，細(xì)胞的凋亡存在三大通路，包括內(nèi)源性的線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑以及外源性的死亡受體途徑［13］。而目前關(guān)于楊梅素對腫瘤細(xì)胞凋亡途徑的研究主要集中在線粒體途徑，而對其是否存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑和死亡受體途徑的作用的研究報道則相對較少。有報道提出survivin 凋亡抑制蛋白家族是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子，它主要是在凋亡通路下游抑制caspase-3基因表達(dá)，從而發(fā)揮抗凋亡作用。韋偉等［14］的研究證明楊梅素作用于膀胱癌細(xì)胞BIU-87 后，可抑制survivin 的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，同時對caspase-3 有上調(diào)作用，進(jìn)而起到促BIU-87 細(xì)胞凋亡的作用。當(dāng)然，更多的關(guān)于楊梅素抗腫瘤所使用到的信號途徑還有待人們更進(jìn)一步的研究。

3 楊梅素抗腫瘤的其他作用靶點

隨著人們對腫瘤細(xì)胞認(rèn)識的加深，人們對楊梅素對抗腫瘤的作用機(jī)制的研究也逐步加深。Shin YW等［15］發(fā)現(xiàn)楊梅素可以抑制人肺腺癌細(xì)胞A549 的基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和尿激酶血漿溶原活化劑(UPA)的活性，同時對細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1 和2(ERK1/2)的磷酸化有抑制作用，并最終抑制了A549細(xì)胞的侵襲和遷移。氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶Akt 是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，增殖和凋亡的調(diào)節(jié)劑，Kumamoto T等［16］的研究發(fā)現(xiàn)楊梅素可以通過與ATP 競爭直接作用于Akt，并抑制Akt 介導(dǎo)的活化劑蛋白1 的反式激活以及細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，最終抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化。而Phillips PA 等［17］的研究則證明楊梅素可以通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的信號傳導(dǎo)通路來誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞死亡。

4 楊梅素與其他藥物聯(lián)合治療腫瘤的研究

近來，有關(guān)楊梅素聯(lián)合用藥在對抗腫瘤的研究中引起了部分研究人員的關(guān)注。Xu Rongrong 等［18］的研究證明，楊梅素和楊梅苷聯(lián)合用藥對人前列腺癌細(xì)胞PC-3 的誘導(dǎo)凋亡作用要強(qiáng)于楊梅素單獨用藥。此外，在對肝癌細(xì)胞系HepG-2，人膀胱癌細(xì)胞系YTS-1的研究中均發(fā)現(xiàn)楊梅素和楊梅苷聯(lián)合用藥誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡效果顯著［19］。Morales P 等［20］的研究表明四羥反式芪和楊梅素可協(xié)調(diào)HL-60(白血病)細(xì)胞凋亡。目前，關(guān)于楊梅素聯(lián)合用藥在對抗腫瘤上的研究還不是很多，更多的作用機(jī)制還有待人們進(jìn)一步研究。

5 結(jié) 語

綜上，楊梅素廣泛存在于楊梅樹等多種天然植物中，其原料來源廣，若能在腫瘤治療上廣泛應(yīng)用，或許可以減少腫瘤患者的治療費用。然而，目前對楊梅素抗腫瘤的許多機(jī)制還不是很清楚，且關(guān)于楊梅素制劑的研究也還不是很多，這些都有待人們進(jìn)一步的探索。因此，楊梅素在抗腫瘤領(lǐng)域的研究具有廣闊的發(fā)展空間。

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