王云卿 吳君平 梁秋芳

（杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院，浙江杭州311100）

中藥有效成分治療糖尿病實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

王云卿 吳君平 梁秋芳

（杭州市余杭區(qū)第五人民醫(yī)院，浙江杭州311100）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病，發(fā)病率越來越高。近年來，中藥及其有效成分通過改善胰島素抵抗、降糖、降脂等多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療DM及其并發(fā)癥的作用，研究前景廣闊。但目前對(duì)DM的實(shí)驗(yàn)研究還存在諸多問題與不足，今后應(yīng)從如下幾方面加強(qiáng)研究：（1）應(yīng)用生物芯片、生物色譜等現(xiàn)代分子生物學(xué)手段，深入探討中藥有效成分作用機(jī)制、作用環(huán)節(jié)、作用靶點(diǎn)。（2）以中醫(yī)辨證論治、整體觀念為指導(dǎo)，探索不同中藥有效成分的配伍療效、規(guī)律及作用機(jī)制等。（3）注重臨床研究與實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合，開發(fā)病證相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，進(jìn)行有效性優(yōu)化和多藥比較與篩選研究。

中藥有效成分 糖尿病 綜述

糖尿病（diabetes mellitus，DM）發(fā)病率逐年增高，已經(jīng)成為21世紀(jì)全球范圍的一個(gè)重要的公眾健康問題。DM可導(dǎo)致腦、眼、腎等靶器官損害以及感染等并發(fā)癥，不僅嚴(yán)重危害人類健康，而且占用很大部分的醫(yī)療資源，增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。WHO預(yù)測(cè)，在未來10年內(nèi)，如不采取緊急行動(dòng)，DM的死亡率將增加50%以上[1]。尋找更有效的治療措施迫在眉睫。本病可歸屬于中醫(yī)“消渴”范疇，中藥有效成分治療DM有明顯的降血糖作用?，F(xiàn)將近年來中藥有效成分（組分）治療DM的研究現(xiàn)狀概述如下。

1 多糖類

陳遠(yuǎn)壽等[2]研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖（APS）干預(yù)能顯著削弱糖尿病大鼠血糖、UAER和腎重/體重的增加，APS干預(yù)后顯著降低糖尿病大鼠血漿和腎皮質(zhì)NPY水平。提示APS對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用機(jī)制可能與下調(diào)腎臟NPY及其Y2R的表達(dá)有關(guān)。張峰等[3]采用腹腔注射四氧嘧啶制備糖尿病大鼠模型研究四葉參多糖對(duì)糖尿病大鼠血糖及免疫功能的影響，結(jié)果表明中藥組大鼠空腹血糖顯著降低，胸腺指數(shù)顯著提高，高劑量組大鼠脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力增強(qiáng)，刺激指數(shù)明顯升高。徐先祥等[4]觀察菟絲子多糖對(duì)鏈脲佐菌素致糖尿病大鼠糖脂代謝的影響，結(jié)果表明菟絲子多糖能改善實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠糖脂代謝。金智生等[5]研究發(fā)現(xiàn)紅芪多糖可明顯改善實(shí)驗(yàn)性大鼠糖尿病胰島素抵抗，降低腫瘤壞死因子-α水平。

2 黃酮類

張?jiān)俪萚6]采用尾靜脈注射四氧嘧啶（50mg/kg體重）建立糖尿病小鼠模型，結(jié)果表明葛根黃酮能明顯改善糖尿病小鼠的病理癥狀，降低血糖水平，降低血液中果糖胺、山梨醇、醛糖還原酶和AGEs的含量，升高血液中山梨醇脫氫酶的含量，同時(shí)還能降低肝臟、腎臟、大腦、心臟和皮膚組織中AGEs和山梨醇的含量。提示葛根黃酮除具有明顯降血糖作用外，還對(duì)糖尿病并發(fā)癥有一定的預(yù)防和治療效果。陳玲玲等[7]觀察桑葉黃酮（中藥桑葉中降血糖作用的主要成分）降血糖的作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)桑葉黃酮能明顯降低糖尿病小鼠糖化血清蛋白，促進(jìn)其血清胰島素、肝己糖激酶的分泌和肝糖元的合成，提高肝SOD活力、降低肝MDA含量和促進(jìn)體質(zhì)量恢復(fù)。孫玉秀等[8]發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠經(jīng)豹皮樟總黃酮治療后葡萄糖耐量明顯改善，空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素（FINS）、游離脂肪酸（FFA）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）明顯增加，肝勻漿MDA含量下降，SOD活性升高，其降糖機(jī)制可能與其降低T2DM大鼠肝臟中PTP1B的表達(dá)，增強(qiáng)胰島素信號(hào)通路有關(guān)。趙海燕等[9]研究發(fā)現(xiàn)甘草黃酮具有降低糖尿病大鼠血糖、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂的作用，并可顯著改善胰島素抵抗。何佳奇等[10]采用四氧嘧啶腹腔注射建立糖尿病小鼠模型，并灌胃給不同劑量的紫蘇總黃酮提取物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)四氧嘧啶導(dǎo)致的糖尿病小鼠有明顯的治療作用，其降糖機(jī)制可能與其提高糖尿病小鼠抗氧化能力及改善血脂、血糖水平有關(guān)。薄海美等[11]研究發(fā)現(xiàn)荷葉總黃酮能有效地降低T2DM模型大鼠的血糖，增加胰島素敏感性，糾正脂代謝紊亂，調(diào)節(jié)血脂。

3 苷類

章超群等[12]利用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠糖尿病模型探討白芍總苷（TGP）對(duì)糖尿病大鼠腎組織Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）信號(hào)通路的影響，結(jié)果顯示TGP給藥腎組織TLR信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)明顯低于糖尿病組腎組織，其機(jī)制可能與抑制糖尿病大鼠腎組織中TLR信號(hào)通路有關(guān)。張家瑞[13]研究發(fā)現(xiàn)槲皮苷能夠有效地降低小鼠的血糖BG、TG、TC和MDA水平，對(duì)增加血清SOD、GSH-Px活性也有明顯促進(jìn)作用。林華等[14]觀察多酚類化合物芒果苷對(duì)四氧嘧啶性糖尿病小鼠糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)芒果苷通過促進(jìn)糖尿病小鼠肌、肝糖原的合成和胰島素的分泌，降低血清甘油三酯和總膽固醇含量來調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的糖脂代謝。張園等[15]發(fā)現(xiàn)二苯乙烯苷對(duì)T2DM大鼠有抗氧化、抗炎作用，并能抑制主動(dòng)脈細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。孫玉紅等[16]發(fā)現(xiàn)積雪草苷能明顯抑制糖尿病VSMC中NF-κB從胞漿轉(zhuǎn)移到胞核，推測(cè)其抑制糖尿病VSMC增殖可能與NF-κB核轉(zhuǎn)移有關(guān)。劉冬戀等[17]研究表明牛蒡子苷能改善DM大鼠視網(wǎng)膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)，增加視網(wǎng)膜的內(nèi)核層細(xì)胞數(shù)和視網(wǎng)膜各層的厚度。常景芝等[18]研究提示雷公藤多苷對(duì)降低鏈尿佐菌素大鼠腎病的血糖、尿素氮、血肌酐均有顯著作用。

4 生物堿類

東野圣伊等[19]觀察鹽酸小檗堿對(duì)2型糖尿病db/db小鼠胰島β細(xì)胞增殖和凋亡的影響，結(jié)果表明小檗堿干預(yù)db/db組小鼠的血糖、葡萄糖曲線下面積顯著降低，胰島素分泌顯著改善。Bcl-2陽性表達(dá)率顯著升高，F(xiàn)as及Fas-L陽性率表達(dá)水平顯著降低，β細(xì)胞凋亡率下降。其作用可能通過提高Bcl-2、降低Fas和Fas-L的表達(dá)來抑制凋亡，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞。王會(huì)玲等[20]研究發(fā)現(xiàn)小檗堿具有明顯的降糖、降脂、改善胰島素抵抗作用，其降糖作用與刺激胰島素釋放水平無關(guān)，而與激活A(yù)MPK/PGC-1α信號(hào)途徑，提高線粒體能量代謝有關(guān)。小檗堿亦可通過下調(diào)腎臟組織FN與CTGF的表達(dá)，延緩糖尿病大鼠腎臟損傷[21]。陳艷華等[22]發(fā)現(xiàn)檳榔堿能顯著性降低大鼠的空腹血糖水平，明顯改善凝血功能指標(biāo)和血液流變學(xué)指標(biāo)的異常變化。尹金鳳等[23]探討青藤堿對(duì)糖尿病大鼠腎臟保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)青藤堿治療組大鼠24h尿蛋白排泄量及MCP-1mRNA的表達(dá)水平明顯改善，血肌酐及光鏡下病理改變有所好轉(zhuǎn)，其機(jī)制可能與降低MCP-1的表達(dá)有關(guān)。

5 內(nèi)酯類

李珍珠等[24]發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯衍生物AL-1能顯著降低2型糖尿病大鼠FBG水平，其降糖作用及對(duì)胰島形態(tài)的保護(hù)作用比NDS、穿心蓮內(nèi)酯（Andro）、硫辛酸（LA）及格列本脲（Gli）更好；并且AL-1可顯著降低血清MDA水平，上調(diào)血清SOD和NOS水平。推測(cè)二硫鍵是AL-1起療效的活性部位之一，且AL-1可消除自由基，抗氧化應(yīng)激作用是AL-1發(fā)揮抗糖尿病作用的機(jī)制之一。閔志雪等[25]發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯B具有降低血漿血小板活化因子水平，從而改善實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠血管張力的作用，其機(jī)制可能通過NOS-GC-NO途徑而實(shí)現(xiàn)。

6 揮發(fā)油類及其他

李唯佳等[26]發(fā)現(xiàn)肉桂揮發(fā)油能抑制高脂飲食所致雄性糖尿病模型大鼠的體重增加，肉桂揮發(fā)油大、小劑量組光鏡下可見大鼠肝臟脂肪細(xì)胞浸潤明顯減少。以成人常用劑量65倍量連續(xù)給藥7天，實(shí)驗(yàn)小鼠無死亡。提示肉桂揮發(fā)油具有一定降低血糖作用，且呈現(xiàn)劑量依賴性，并能夠減少肝細(xì)胞脂肪沉積，對(duì)血脂的影響有待進(jìn)一步觀察，未見明顯毒副作用。Diaz-Flores等[27]發(fā)現(xiàn)黑子南瓜水提物有降糖作用，其降糖作用機(jī)制與谷胱甘肽有關(guān)。

7 問題與展望

綜上所述，中藥有效成分通過改善胰島素抵抗、降糖、降脂等多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療DM及其并發(fā)癥的作用，具有廣闊的研究前景。但目前對(duì)DM的實(shí)驗(yàn)研究還存在諸多問題和不足，今后應(yīng)從如下幾方面加強(qiáng)研究:（1）應(yīng)用生物芯片、生物色譜等現(xiàn)代分子生物學(xué)手段，深入探討中藥有效成分作用機(jī)制、作用環(huán)節(jié)、作用靶點(diǎn)。（2）以中醫(yī)辨證論治、整體觀念為指導(dǎo)，探索不同中藥有效成分的配伍療效、規(guī)律及作用機(jī)制等。（3）注重臨床研究與實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合，開發(fā)病證相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停M(jìn)行有效性優(yōu)化和多藥比較與篩選研究。

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R587.1

A

1672-397X（2015）05-0083-03

王云卿（1985—），男，醫(yī)師，碩士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合診治內(nèi)分泌疾病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究。

吳君平，本科學(xué)歷，主任醫(yī)師。wjp86207@163.com

2014-12-20

編輯：傅如海

杭州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013B64）