王力偉， 張麗云， 王忠敏

·綜 述General review·

移植性肺癌動物模型研究進(jìn)展

王力偉， 張麗云， 王忠敏

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一。肺癌動物模型在人類肺癌病因、診斷、治療研究等方面發(fā)揮了重要作用。肺癌動物模型可分為自發(fā)性、誘發(fā)性、移植性和轉(zhuǎn)基因動物模型，其中移植性模型最常用。移植性模型又可分為異位移植模型及原位移植模型，各有其特點。本文從移植性肺癌動物模型的建立、動物模型制作的改進(jìn)方法、活體成像在評估腫瘤模型中的作用、移植性肺癌動物模型在介入治療研究中的應(yīng)用等方面，介紹近年移植性肺癌模型的研究進(jìn)展。

肺癌；動物；模型

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一。由于肺癌早期癥狀不明顯，患者就診時大部分已處于晚期，造成肺癌病死率較高。根據(jù)世界癌癥報告《GLOBOCAN 2008》的數(shù)據(jù)，我國肺癌發(fā)病率為33.5/ 10萬，死亡率為58.7/10萬，均居腫瘤發(fā)病和死亡的第1位［1］。為了解肺癌的生物學(xué)特征及制定更有效的肺癌診斷、治療方法，需要模擬出與人類肺癌病因、發(fā)病機制、發(fā)展過程相似的動物模型。根據(jù)制作方法不同，目前肺癌動物模型主要包括自發(fā)性、誘發(fā)性、移植性及轉(zhuǎn)基因等模型，其中移植性模型最為常用。本文就移植性肺癌動物模型的研究進(jìn)展作一綜述。

1 移植性肺癌動物模型的建立

移植性模型是指將腫瘤組織或細(xì)胞移植到實驗動物體內(nèi)所形成的腫瘤動物模型。移植性模型可使一群動物同時接種同樣量的瘤細(xì)胞或組織，生長速率比較一致，個體差異較小，接種成活率高，實驗條件易于控制，實驗周期較短，而且可以在同種或同品系動物中連續(xù)移植，長期保留供實驗之用，因而移植性模型被廣泛采用。但移植性動物模型制作時惡性細(xì)胞或組織系直接植入宿主動物，故不適合用于研究早期事件，如腫瘤發(fā)生及形成［2］。移植性動物模型又可分為原位移植模型和異位移植模型。

1.1 異位移植肺癌動物模型

異位移植是將體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞或外科手術(shù)中采集的腫瘤組織移植到動物身上與腫瘤原發(fā)部位不相關(guān)的部位。應(yīng)用較多的是將瘤細(xì)胞接種于裸鼠皮下（腋部、背部、后肢等）。腋部皮下移植因不影響動物活動，是較常采用的移植部位。在過去數(shù)十年中，將人類肺癌細(xì)胞系移植到免疫缺陷動物皮下已成為對惡性腫瘤進(jìn)行實驗研究的首選方法［3］。異位移植方法簡便易行（動物不需麻醉，接種方法易操作），成瘤率高，易于接種和跟蹤監(jiān)視腫瘤生長情況。但該類模型適用于抗癌藥物療效檢測，不適合用于腫瘤發(fā)生和形成機制的研究。

皮下移植建模方法雖已廣泛采用，但也存有局限性，皮下移植的腫瘤屬于異位種植，脫離了其起源組織器官的微環(huán)境。許多腫瘤的轉(zhuǎn)移表型是在原位種植后才能表達(dá)，因此應(yīng)用此模型得到的實驗結(jié)果與臨床應(yīng)用的實際效果之間常有較大差異。此外，異位移植模型很少在種植以外的部位產(chǎn)生轉(zhuǎn)移灶，這與人類肺癌的自然病程不一致。因此，抗腫瘤治療研究采用異位模型時，要充分考慮到瘤細(xì)胞是否會因生長部位不同而影響一些與藥物敏感性相關(guān)的特性的表達(dá)，以避免產(chǎn)生假陽性［4-5］。

1.2 原位移植肺癌動物模型

原位移植肺癌動物模型是將腫瘤細(xì)胞或組織塊原位移植到有免疫缺陷的動物呼吸系統(tǒng)組織內(nèi)，使之產(chǎn)生腫瘤及形成自發(fā)性轉(zhuǎn)移灶。原位移植模型能模擬肺癌病理生理環(huán)境，在肺腫瘤診斷與治療研究中具有重要意義［6］，是目前較為理想的動物模型。原位移植肺癌模型的接種方式包括支氣管內(nèi)移植和肺內(nèi)移植。

氣管內(nèi)移植最初用于建立誘發(fā)型肺癌模型，也可通過氣管內(nèi)移植腫瘤細(xì)胞或組織塊建立移植性模型。但有研究認(rèn)為支氣管注射操作困難、成瘤率低及瘤體的大小、數(shù)目均不穩(wěn)定［7］，因此氣管內(nèi)移植的應(yīng)用受到一定限制。肺內(nèi)移植方法的腫瘤生物學(xué)行為與人類肺癌比較接近，移植成功率高，因而成為近年來研究的熱點。肺內(nèi)移植的接種方法包括腫瘤細(xì)胞懸液注射法、開胸腫瘤塊埋植并閉式引流法及穿刺法［8-10］。開胸手術(shù)有一定創(chuàng)傷性，薛強等［11］報道采用開胸肺內(nèi)埋植法建立兔VX2肺癌模型，創(chuàng)傷大，感染、出血、氣胸等并發(fā)癥多。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤組織塊植入方法被越來越多應(yīng)用，具有方法簡單、成功率高、動物損傷小等優(yōu)點。

裸鼠體內(nèi)建立的原位移植模型存在一些不足之處：首先由于接種器官體積較小，組織比較脆弱，原位注射腫瘤細(xì)胞要求精細(xì)，操作難度較大；其次，原位移植時裸鼠需要麻醉和手術(shù)，而裸鼠免疫系統(tǒng)有缺陷，耐受能力較差，病死率較高，因此模型建立的成功率相應(yīng)降低。

相對于鼠而言，兔擁有自身VX2腫瘤細(xì)胞株，其形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征與人類腫瘤相似，且其對兔無免疫原性，因而被廣泛應(yīng)用于兔的肺部、肝臟、皮膚等部位制作腫瘤模型。VX2細(xì)胞懸液或組織塊懸液注射法是將VX2腫瘤細(xì)胞懸液或組織塊懸液直接注射到兔肺部，腫瘤在兔肺部呈彌漫性生長，但手術(shù)中拔針時容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞懸液從接種部位溢出，極易造成廣泛胸腔內(nèi)種植。多項研究顯示，采用微創(chuàng)胸腔穿刺腫瘤組織塊植入法建立原位移植肺癌模型，具有操作簡便、成功率高、動物損傷小、轉(zhuǎn)移率低等優(yōu)點［12-15］。

適合臨床研究的大動物模型始終難于建立，主要原因之一在于適合在大動物體內(nèi)生長的瘤株難于找到。犬傳染性性病腫瘤（canine transmissible venereal tumor，CTVT）是一種自然發(fā)生、能夠自愈的以性接觸傳播為主的犬類動物生殖系統(tǒng)腫瘤，該腫瘤細(xì)胞具有特殊的生物活性：在宿主體內(nèi)能夠通過主要組織相容性復(fù)合體的屏障，逃避機體的免疫監(jiān)視而增殖成瘤［16］。CTVT本身具有可靠的穩(wěn)定性、原位移植的多樣性和異種移植性，近年來已成為動物實驗?zāi)Ｐ脱芯康臒狳c。Ahrar等［17］曾報道以經(jīng)皮穿刺植入CTVT組織漿液的方法建立犬原位移植肺癌模型，8～10周時腫瘤最大可達(dá)35mm。孫志超等［18］采用CT引導(dǎo)下經(jīng)皮CTVT細(xì)胞懸液注射法建立犬原位移植肺癌模型，接種點成瘤率為66.7%，肺內(nèi)成瘤期為1～2個月，且成瘤較大（平均直徑約2 cm），認(rèn)為該模型適合于微創(chuàng)介入治療（射頻消融、粒子植入、經(jīng)血管化療栓塞等）、影像醫(yī)學(xué)及外科手術(shù)等臨床研究。

2 移植性肺癌動物模型制作方法改進(jìn)

2.1 肺內(nèi)和胸膜腔同期移植肺癌細(xì)胞

文石兵等［19］將人肺腺癌A549細(xì)胞分別移植于裸鼠皮下、肺內(nèi)及肺內(nèi)和胸膜腔，結(jié)果顯示觀察期內(nèi)皮下移植組未見腫瘤轉(zhuǎn)移及胸水形成，肺內(nèi)和胸膜腔腫瘤同期移植組胸水發(fā)生率明顯高于肺內(nèi)移植組（1周內(nèi)胸水發(fā)生率分別為93.3%和20%），且有效生存時間較長。因此，肺內(nèi)和胸膜腔同期移植入肺腺癌A549細(xì)胞形成腫瘤，不僅能更好地模擬人晚期肺癌生長、浸潤、轉(zhuǎn)移的臨床特征，還有利于采用干預(yù)措施研究癌性胸水的治療方法。

2.2 雙針共軸穿刺VX2瘤塊原位植入法

孫高峰等［12］研究顯示，CT引導(dǎo)下雙針共軸穿刺VX2瘤塊植入法建立兔肺孤立移植瘤模型較單針穿刺法明顯降低胸膜種植轉(zhuǎn)移，原因可能是共軸針法在拔針之前先行把18 G穿刺針退入16 G穿刺針鞘內(nèi)，避免了18 G穿刺針鞘內(nèi)含瘤細(xì)胞液體播散于穿刺道，提高了肺孤立VX2腫瘤成瘤率，且實驗兔生存期更長，更適于制作肺癌影像學(xué)研究的動物模型。此外，多發(fā)肺腫瘤結(jié)節(jié)動物模型不適于研究和評估治療方法，因此建立孤立局限的肺內(nèi)腫瘤模型對于肺癌研究至關(guān)重要。該實驗組肺內(nèi)孤立VX2成瘤率為80%（12/15），而在Lee等［20］、Okuma等［21］、Miao等［22］和Tu等［23］的報道中，兔肺孤立VX2成瘤率分別為77.8%、60%、75%和70%，顯然共軸穿刺法較佳。

2.3 膠原蛋白海綿條

劉宇等［13］通過微創(chuàng)胸腔穿刺，將膠原蛋白海綿條保護(hù)的兔VX2腫瘤組織塊移植于兔右肺，避免了腫瘤組織沿穿刺道轉(zhuǎn)移至胸腔生長。膠原蛋白海綿的生物相容性好，在體內(nèi)能迅速降解，有效避免了嵌塞部位肺組織的炎性反應(yīng)，同時起到固定腫瘤組織和促進(jìn)穿刺部位止血的作用，使移植成功率高，腫瘤浸潤生長快。

2.4 親水凝膠

李欣等［24］研究顯示，利用親水凝膠為膠凍狀而非液態(tài)之性狀，將載有腫瘤組織懸液的親水凝膠植入實驗動物體內(nèi)，可有效地避免懸液外溢導(dǎo)致的彌散性生長。其次，利用親水凝膠吸水溶脹的特點，確保了植入的腫瘤組織與肺泡上皮充分接觸，有利于局部腫瘤模型的形成。

2.5 皮下移植瘤高轉(zhuǎn)移模型及高轉(zhuǎn)移細(xì)胞系的建立

腫瘤轉(zhuǎn)移歷經(jīng)多階段、多因素、多基因相互作用的極其復(fù)雜的過程?，F(xiàn)已證明：腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移潛能存在一定差異［25-26］，經(jīng)過篩選后可以使轉(zhuǎn)移潛能高的瘤細(xì)胞亞群得以優(yōu)勢生長［27］。

姚明等［28］切除首代小鼠移植瘤，以延長動物生存時間而獲得轉(zhuǎn)移灶，從第2代起采用肺轉(zhuǎn)移灶-皮下移植-肺轉(zhuǎn)移灶-皮下移植的體內(nèi)循環(huán)篩選方法建立NOD/SCID小鼠人肺癌細(xì)胞SPC-A-1皮下移植瘤高轉(zhuǎn)移模型，結(jié)果顯示第1代移植瘤切除后轉(zhuǎn)移率達(dá)66.7%，通過4代體內(nèi)反復(fù)篩選建立了100%肺轉(zhuǎn)移NOD/SCID小鼠模型，即相應(yīng)高轉(zhuǎn)移細(xì)胞系。細(xì)胞生長行為和染色體分析等生物學(xué)特性觀察表明，該細(xì)胞系保持了原有的人肺腺癌的生物學(xué)特性。

2.6完整腫瘤組織塊移植模型

卓瑩等［29］在國內(nèi)首次利用新鮮的完整肺癌組織建成了荷肺癌NOD/SCID小鼠及裸鼠模型，并傳代移植于裸鼠，建模成功率為27%。

將肺癌患者新鮮癌組織接種于動物建立的原代動物模型，最大程度地保存了包括腫瘤細(xì)胞、浸潤的淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外間質(zhì)和脈管系統(tǒng)在內(nèi)的腫瘤微環(huán)境［30-31］。較之前用腫瘤細(xì)胞系懸液建模方法，可以更深入研究腫瘤-間質(zhì)之間的復(fù)雜關(guān)系和相互作用。移植瘤還能保留人體原代腫瘤的病理形態(tài)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)機能、染色體特征、腫瘤標(biāo)志物等特點。這種模型還有一個明顯的優(yōu)勢，就是有利于個體化抗癌方案的研究，即在小鼠體內(nèi)最大程度地“復(fù)制”標(biāo)本來源患者的荷瘤環(huán)境，以供研究針對此患者的個體化治療方案。但這種模型建模時間長，對動物外科學(xué)的要求較高，原代移植成功率較低，往往要重復(fù)多次或移植數(shù)例方可成功，因此還需繼續(xù)改進(jìn)方法，以提高臨床實用性。

3 活體成像在評估腫瘤模型中作用

對原位移植法建立的肺癌模型深部腫瘤生長和播散的測量和評價較為困難，故常規(guī)采用每隔數(shù)天處死一定數(shù)量裸鼠后行病理分析?；铙w成像技術(shù)是近年新興的一項采用活體生物發(fā)光或熒光成像技術(shù)直接監(jiān)測活細(xì)胞在動物體內(nèi)生物學(xué)行為的技術(shù)，目前已用于生命科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)及藥物研發(fā)等領(lǐng)域并取得了大量研究成果［32-34］。該技術(shù)能夠早期、無創(chuàng)、實時、動態(tài)地對動物進(jìn)行活體觀察，對同一研究個體進(jìn)行長時間反復(fù)跟蹤觀察，避免不同實驗動物之間的個體差異，并大大減少動物用量。

1994 年，Chalfie等［35］首次在大腸埃希菌和線蟲中表達(dá)綠色熒光蛋白（GFP），開創(chuàng)了GFP應(yīng)用研究的先河。近年來，GFP已成為應(yīng)用最為廣泛的標(biāo)記性蛋白質(zhì)之一。姜昱竹等［36］用脂質(zhì)體將GFP表達(dá)載體pEGFP-N1轉(zhuǎn)染至人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株NCIH358，經(jīng)G418篩選獲得穩(wěn)定表達(dá)GFP的NCI-H358-GFP細(xì)胞，并接種至裸小鼠皮下建立移植瘤模型；接種后裸小鼠皮下全部成瘤，活體成像系統(tǒng)觀察發(fā)現(xiàn)，第8天就可觀察到熒光信號，而此時按傳統(tǒng)方法較難測量移植瘤體積；移植瘤體積隨時間推移逐漸增大，熒光強度亦顯著增強。該研究表明，活體成像系統(tǒng)可通過平均光子數(shù)客觀反映腫瘤生長情況，減少了測量帶來的人為實驗誤差。

但熒光活體成像對肺癌原位觀察仍存在一定的問題：增強GFP的發(fā)射波長為520 nm，易被周圍組織散射，所以在成像深度方面尚有一定缺陷。肺部腫瘤GFP激發(fā)出的熒光不能穿透皮膚和胸壁，必須暴露成像，打開皮窗，且無法觀察內(nèi)臟器官的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［37］。對熒光蛋白的深入研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)射光譜在近紅外波段的熒光蛋白更適合深部動物組織成像。目前發(fā)現(xiàn)最亮的是一種叫Katushka的紅色熒光蛋白，發(fā)射波長超過620 nm，具有快速成熟、高pH穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性的特點，將來可能會使肺部腫瘤活體動物的非侵入全身成像成為現(xiàn)實［38-39］。

4 移植性肺癌模型在介入治療研究中的應(yīng)用

隨著介入治療技術(shù)的不斷發(fā)展，動物模型被廣泛地應(yīng)用于基礎(chǔ)研究，其中原位移植模型及異位移植模型均有報道。

馬春華等［40］建立了肺腺癌A549裸鼠皮下移植瘤模型，探討重組人血管內(nèi)皮抑素注射液聯(lián)合冷凍消融對肺腺癌A549移植瘤的抑制作用及機制，研究顯示血管內(nèi)皮抑素可明顯提高冷凍消融對肺腺癌A549移植瘤的抑制效果，其機制可能與血管內(nèi)皮抑素通過下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子表達(dá)水平，從而抑制腫瘤新生血管形成，協(xié)同冷凍消融促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。

戴鵬等［41］研究了放射性125I粒子植入聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素對A549肺腺癌裸鼠皮下移植瘤生長的抑制作用，結(jié)果顯示125I粒子植入近距離放療聯(lián)合內(nèi)皮抑素能較早抑制A549移植瘤生長，通過減少放射治療后腫瘤血管再生及增加細(xì)胞凋亡起到抑瘤作用。

彭陽紅等［42］建立了肺腺癌GLC-82細(xì)胞及大細(xì)胞癌H460細(xì)胞的裸鼠皮下移植瘤，分別植入125I粒子、103Pd粒子及125I-103Pd復(fù)合型粒子，研究顯示放射性粒子對兩種移植瘤均有抑制，復(fù)合型粒子的抑瘤效果最好，而同種放射性粒子對GLC-82移植瘤的抑制效果較佳于對H460移植瘤的抑制效果。

王啟飛等［43］建立了Lewis肺癌小鼠皮下移植瘤模型，以此模型進(jìn)行的研究顯示125I粒子聯(lián)合吉西他濱能顯著提高對Lewis肺癌移植瘤的殺傷效應(yīng)，并證實吉西他濱對125I粒子有放射增敏作用。但該組動物模型的中位生存時間為45 d，尚不足125I粒子的一個半衰期，影響了粒子的治療效果。因此認(rèn)為，實驗改進(jìn)時，可采用中位生存時間較長的動物模型，如選用惡性程度較低的腫瘤細(xì)胞等。

此外，也有文獻(xiàn)報道采用VX2腫瘤組織塊懸液肺內(nèi)注入法建立兔肺內(nèi)移植瘤模型，并以此模型進(jìn)行射頻消融、微波消融治療研究，研究成果為肺癌介入治療的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)［44-45］。馬連君等［46］應(yīng)用組織塊懸液注射法建立兔VX2鱗癌肺內(nèi)移植瘤模型，并探討射頻消融治療后兔肺內(nèi)殘存VX2鱗癌細(xì)胞ERCC1表達(dá)水平的變化，結(jié)果顯示射頻消融治療后1～5 d內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞ERCC1表達(dá)增高，因此在此期間給予鉑類藥物化療可能效果不佳。

5 結(jié)語

動物模型是進(jìn)行實驗研究的重要手段和平臺，對肺癌的發(fā)生機制、診斷及治療研究具有十分重要的意義。進(jìn)行肺癌研究時，需結(jié)合模型特點、肺癌自身特點和實際需要選擇合適的模型方法。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，相信能建立更優(yōu)化、與人類肺癌更接近的動物模型，為肺癌診治提供可靠的實驗理論依據(jù)。

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Transplanted pulmonary cancer model in experimental animals：recent progress in research

WANG Li-wei，ZHANG Li-yun，WANG Zhong-min.Department of Radiology，Ruijin Hospital Luwan Branch，School ofMedicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200020，China

WANG Zhong-min，E-mail：wzm0722@hotmail.com

Nowadays，lung cancer has become one of themost commonmalignant tumors.The animal models of lung cancer have played very important role in the research on the etiology，diagnosis and treatment of human lung cancers.According to the preparation method，the animal models of lung cancer can be divided into spontaneous，induced，transplanted and transgenic models.The transplanted animalmodels are most commonly used.Transplanted animalmodels can be classified into heterotopic transplantationmodel and orthotopic transplantation model，each has its own characteristics.This article aims to introduce the research progress of transplanted animalmodels of lung cancer in recent years，focusing on the establishment of animal model，the improvement of preparation of animalmodel，the application of imaging in vivo in evaluating the animalmodel，the use of transplanted animalmodel in the study of interventional therapy，etc.（J Intervent Radiol，2015，24：645-649）

lung cancer；animal；model

R734.2

A

1008-794X（2015）-07-0645-05

2014-08-06）

（本文編輯：邊 佶）

10.3969／j.issn.1008-794X.2015.07.021

上海市科委動物實驗課題（12140901402）、上海市衛(wèi)生局重點科研課題（20114014）

200020上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院

王忠敏E-mail：wzm0722＠hotmail.com