李　臻，　張恒輝，　韓新巍，　王家祥

·綜述General review·

肝細(xì)胞癌TACE術(shù)后殘留病灶的早期診斷現(xiàn)狀與進(jìn)展

李臻，張恒輝，韓新巍，王家祥

肝細(xì)胞癌（HCC，以下簡稱肝癌）是最常見的肝原發(fā)惡性腫瘤，多數(shù)患者確診時已為腫瘤晚期或進(jìn)展期，手術(shù)切除難度大，且存在切除不徹底、易復(fù)發(fā)等問題。術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險仍然較高。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）以微創(chuàng)、明確的療效已成為臨床公認(rèn)的非手術(shù)治療中主流治療方法。但TACE術(shù)后殘留病灶已成為影響療效的主要因素。如何早期診斷術(shù)后殘留病灶以提高療效、改善預(yù)后是臨床面臨的關(guān)鍵問題。

肝細(xì)胞癌；殘留病灶；介入治療；早期診斷

肝細(xì)胞癌（肝癌）是最常見的肝原發(fā)惡性腫瘤，居世界腫瘤相關(guān)死因第3位，其發(fā)病率在全球仍持續(xù)上升［1-2］。中國是世界肝癌高發(fā)區(qū)。全國第3次死因調(diào)查報告分析顯示，中國肝癌患者死亡居惡性腫瘤死亡分類構(gòu)成比第2位，占全部惡性腫瘤死亡總數(shù)的19.33%［3］。外科切除、肝移植術(shù)和局部消融是肝癌可能治愈的方法。但因患者早期癥狀不典型，確診時多已為腫瘤晚期或進(jìn)展期，手術(shù)切除難度大，存在切除不徹底、易復(fù)發(fā)等問題。術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險仍然高達(dá)70%［4-5］。再次手術(shù)困難及風(fēng)險較大，預(yù)后差。因此對于晚期或進(jìn)展期肝癌患者，主張以非手術(shù)治療為主。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）以微創(chuàng)、明確的療效已成為臨床非手術(shù)治療首選的治療方法。但TACE術(shù)后的殘留病灶及復(fù)發(fā)已成為影響療效的主要因素。如何早期診斷術(shù)后殘留病灶及復(fù)發(fā)以提高療效、改善預(yù)后是臨床面臨的嚴(yán)峻問題［6］。現(xiàn)就殘留病灶的早期診斷現(xiàn)狀與進(jìn)展作一綜述。

殘留病灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是肝癌患者的主要死因，即使早期癌灶也可有高轉(zhuǎn)移潛能，復(fù)發(fā)率高與腫瘤大小、類型、生物學(xué)特性、腫瘤營養(yǎng)血管的側(cè)支循環(huán)及栓塞技術(shù)、栓塞方式和栓塞程度等有關(guān)［7］。因影像學(xué)尚未發(fā)現(xiàn)的微衛(wèi)星灶及微血管侵犯的存在，大部分肝癌很難達(dá)到所謂的“根治性切除”。原發(fā)灶被切除后，殘留病灶中癌細(xì)胞可能獲得轉(zhuǎn)移潛能，形成復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移灶或轉(zhuǎn)移至新的組織器官［5］。TACE造成殘留病灶缺氧加重，細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移潛能增強，同時結(jié)構(gòu)異常的新生血管更有利于殘留病灶細(xì)胞侵犯血管及種植。缺氧、熱休克蛋白和炎性細(xì)胞等因素亦促進(jìn)術(shù)后殘留病灶進(jìn)展［8］。目前針對殘留病灶的判斷及隨訪主要依靠血清學(xué)檢測（如AFP）和影像學(xué)檢查（如超聲、CT、MRI、核素顯像、DSA等），其中以影像學(xué)檢查為主。各種檢查方法利弊共存，應(yīng)綜合發(fā)揮其優(yōu)勢。

1　影像學(xué)檢查

1.1超聲診斷

超聲作為肝癌的篩查手段雖廣泛應(yīng)用于臨床，但對于直徑小、位置深或者低流速、乏血供病灶的診斷精確性較差。超聲造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）量化分析技術(shù)的問世和以Sonazoid為代表的聲學(xué)對比劑的改進(jìn)使得這一診斷現(xiàn)狀有所改善，即使對于未完全阻斷的血流、治療不徹底的病灶，該技術(shù)也能通過分析單位時間內(nèi)殘留灶血供總量（曲線下面積）的方式，間接評價治療效果。但仍存在檢查依賴性大、誤診等問題。目前，CEUS主要用于肝癌的早期診斷，可與動態(tài)增強CT相媲美，但監(jiān)測靈敏度受腫瘤位置的影響［9-11］。

1.2CT

CT作為傳統(tǒng)的、重要的肝癌檢查和隨訪工具，臨床應(yīng)用廣泛。動態(tài)增強CT掃描是主要檢查方法，具有檢查時間短、分辨率高，圖像清晰穩(wěn)定等特點。但仍存在諸多不足：①肝硬化引起的肝血流動力學(xué)變化、掃描層厚較大導(dǎo)致部分容積效應(yīng)及肝內(nèi)醫(yī)源性高密度改變，容易引起誤診和漏診；②對乏血供腫瘤顯示差；③治療后局部炎癥、水腫、壞死和纖維增生等炎性反應(yīng)常干擾增強CT的診斷。

為提高診斷率，CT灌注成像問世，它通過靜脈團(tuán)注對比劑，對選定層面進(jìn)行同層動態(tài)掃描。獲取層內(nèi)每一像素的時間密度曲線，進(jìn)一步利用數(shù)學(xué)模型計算出各種灌注參數(shù)（肝動脈灌注量、門靜脈灌注量、平均通過時間和肝動脈灌注指數(shù)等），評價組織血流灌注狀態(tài)，間接反映腫瘤血管生成情況，判斷療效；并能很好鑒別TACE術(shù)后腫瘤壞死情況，對腫瘤血流動力學(xué)變化進(jìn)行定量分析，檢測靈敏感度達(dá)73%～87%，特異度達(dá)75%～80%［12-13］。但因受癌灶和非瘤區(qū)肝組織所取興趣區(qū)大小、圖像噪聲等影響，易遺漏邊緣甚至部分遠(yuǎn)離肝門的病灶［14］。此外，全肝CT灌注成像雖能對癌灶提供較高的時間、空間分辨力影像，但掃描時患者接受的射線量為常規(guī)三期掃描的3～6倍。故不推薦常規(guī)應(yīng)用全肝CT灌注成像檢測殘留病灶。

CT肝動脈造影（CT hepatic arteriography，CTHA）和經(jīng)動脈門靜脈CT成像（CT during arterial portography，CTAP）是經(jīng)典的CT與血管造影相結(jié)合的影像學(xué)檢查方法。高速螺旋掃描技術(shù)的臨床應(yīng)用消除了偽影的影響，使CTHA的技術(shù)實施簡便可靠，臨床研究再度增多［15］。其腫瘤檢測的主要病理學(xué)基礎(chǔ)是正常肝實質(zhì)與腫瘤之間血流動力學(xué)的差異，研究的關(guān)鍵是肝臟靶病灶血流動力學(xué)變化：CTAP與門脈血供有關(guān)，而CTHA則反映動脈血供情況。CTHA-CTAP對于各種病變表現(xiàn)不同的血流動力學(xué)影像改變正是診斷病變的依據(jù)所在［16］。

CTHA檢測肝腫瘤具有高靈敏度，但因非腫瘤性灌注發(fā)生率高，單獨應(yīng)用受限。CTAP檢出肝小腫瘤的價值已得到臨床肯定，對小肝癌（≤1 cm）的檢出率達(dá)97%，其中對直徑大于1 cm的肝癌檢出率達(dá)100%；尤其對周邊殘余病灶的診斷具有重要意義，是目前檢測肝微小病灶最靈敏的方法之一（靈敏度達(dá)80%～95%），并成為術(shù)前評價可切除性及術(shù)式選擇的重要依據(jù)［17-18］。但假陽性率較高。鑒于此，Chezmar等［20］于1993年首先提出CTHA與CTAP聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)勢互補以提高診斷準(zhǔn)確率。Kanematsu等［21］進(jìn)一步證實了Chezmar的發(fā)現(xiàn)，強調(diào)聯(lián)合應(yīng)用在診斷肝腫瘤中的重要性。但影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的灌注異常區(qū)并不一定是腫瘤，也可能是非腫瘤性灌注異常，又稱為假陽性病變。發(fā)生原因包括肝纖維化、局灶性脂肪浸潤、變性結(jié)節(jié)、肝靜脈未強化、解剖變異、門靜脈栓塞等。因此了解非腫瘤灌注異常的原因在診斷中尤為重要。

1.3MRI

MRI組織分辨率高，信號強度受碘油影響較小，多序列掃描可間接反映TACE術(shù)后病灶不同的病理變化，對TACE術(shù)后殘留病灶的診斷價值優(yōu)于CT。一般認(rèn)為T2WI等、低信號代表凝固性壞死，高信號提示腫瘤殘存、凝固性壞死伴出血以及液化性壞死［22］。殘留病灶或復(fù)發(fā)灶在增強動脈期明顯強化，動態(tài)增強MRI能鑒別無血供的壞死、出血區(qū)和有血供的殘留病灶區(qū)。值得注意的是，在增強門脈期和延遲期，殘留病灶、纖維包膜和腫瘤內(nèi)纖維間隔均可強化，MRI難以區(qū)分包膜下、纖維分隔包裹中的少量癌灶和纖維組織增生以及炎性反應(yīng)。增強前T1WI即為高信號的病灶亦不適宜用增強MRI評價TACE術(shù)后療效，存在一定假陰性及假陽性率［12，23］。

隨著肝癌MRI診斷研究進(jìn)展，MR彌散加權(quán)成像（DWI）、MR波譜分析（MRS）等技術(shù)逐步應(yīng)用于臨床。DWI是目前唯一能檢測活組織內(nèi)水分子擴散運動的影像技術(shù)，通過表觀彌散系數(shù)（ADC）可反映活組織微觀結(jié)構(gòu)，既能進(jìn)行組織功能和形態(tài)的雙重成像，又具有ADC量化值，對復(fù)發(fā)灶的顯示率為100%，高于T1WI（90.91%）、T2WI（95.45%）、動態(tài)增強（81.82%），為TACE術(shù)后MRI隨訪不可缺少的序列［13］。Kamel等［24］研究認(rèn)為，動態(tài)增強 MRI結(jié)合DWI有利于殘留病灶的早期檢出。但影響ADC值的因素較多，且癌灶與壞死區(qū)部分ADC信號有一定重疊，干擾診斷。MRS可用以檢測肝內(nèi)代謝物，如膽堿、脂質(zhì)等。研究表明膽堿含量與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)，據(jù)此判斷腫瘤細(xì)胞的活性。同時認(rèn)為其在治療前后的變化可反映腫瘤內(nèi)部代謝過程和細(xì)胞活性的改變，可以評價療效［25］。但在不同腫瘤類型和不同治療方法中，各化合物的變化情況不定，其評價或預(yù)測療效的標(biāo)準(zhǔn)也并不統(tǒng)一。

磁共振灌注成像是另一種為提高肝臟疾病診斷率的新方法。目前最常用的方法為動態(tài)對比增強磁敏感加權(quán)灌注MRI。相對CT而言，具有無輻射的特點。血氧水平依賴（BOLD）MRI是無需對比劑的灌注成像，成像基礎(chǔ)是因血紅蛋白的氧化或去氧化狀態(tài)的磁化特征不同，周圍水分子的T2值不同，故T2WI信號不同。利用BOLD監(jiān)測肝癌TACE治療前后的脫氧血紅蛋白水平目前尚處于實驗階段。此外，磁共振增強劑（Gd-EOB-DTPA）的改進(jìn)具有特殊的臨床意義，與多排CT、動態(tài)MRI、超順磁性鐵氧化物MRI比較，Gd-EOB-DTPA-MRI可以更可靠地鑒別肝臟結(jié)節(jié)性質(zhì)，有望推廣應(yīng)用［26］。

1.4PET-CT

PET-CT是集分子功能、解剖成像于一體的成像方法，能反映組織代謝情況，18F-脫氧葡萄糖（FDG）作為示蹤劑被癌細(xì)胞攝取后在己糖激酶的作用下不再進(jìn)一步參與代謝，而是滯留在癌細(xì)胞內(nèi)而表現(xiàn)為異常放射性濃聚。18F-FDG的濃聚程度與細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖代謝水平呈正相關(guān)，可反映癌細(xì)胞的代謝情況：腫瘤壞死區(qū)因無瘤細(xì)胞存活，表現(xiàn)為放射性缺損，而殘留病灶或復(fù)發(fā)灶內(nèi)仍有放射性濃聚。高分化肝癌細(xì)胞內(nèi)葡萄糖-6-磷酸酶濃度較高，甚至接近正常肝組織，可致癌組織內(nèi)18F-FDG的含量相對較低，在顯像上表現(xiàn)為與肝臟本底接近，無法鑒別是否存在殘留癌細(xì)胞，導(dǎo)致假陰性結(jié)果。故高分化肝細(xì)胞癌不宜用18F-FDG PET顯像來判斷殘留病灶情況。PET亦存在假陽性，主要是因炎性細(xì)胞代謝旺盛或增殖性病變使FDG攝取增高，出現(xiàn)異常放射性濃聚，因此診斷有必要結(jié)合其他客觀檢查，也可行延遲顯像加以鑒別［27-28］。若肝內(nèi)殘留病灶或復(fù)發(fā)灶太小，超出PET-CT分辨力，則會出現(xiàn)漏診［29］。多數(shù)研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET對殘留病灶及復(fù)發(fā)灶檢出率明顯高于對原發(fā)肝癌的檢出率，對TACE術(shù)后CT表現(xiàn)不典型的癌灶，診斷靈敏度達(dá)89.47%［30-31］。在診斷殘留病灶復(fù)發(fā)方面優(yōu)于CT及其他常規(guī)影像學(xué)方法［32］，但對局部結(jié)構(gòu)的分辨力和解剖定位遠(yuǎn)不如CT、MRI。因此只有將多種影像學(xué)檢查方法相結(jié)合，才能夠為臨床提供更準(zhǔn)確的診斷依據(jù)［33］。

1.5DSA

肝動脈造影是目前診斷肝癌最靈敏、準(zhǔn)確的方法，可通過觀察腫瘤血管及腫瘤染色準(zhǔn)確評價肝內(nèi)殘留病灶的性質(zhì)，而且可以同時進(jìn)行血管內(nèi)栓塞治療。通常認(rèn)為DSA是評價TACE療效最有價值的檢測手段，但DSA屬有創(chuàng)性檢查，術(shù)后監(jiān)測單純依靠反復(fù)DSA檢查并不現(xiàn)實［34］。

2　實驗室及其他檢查方法

甲胎蛋白（AFP）是臨床診斷肝癌的重要實驗室指標(biāo)，動態(tài)監(jiān)測AFP也是判斷腫瘤殘余復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的較為靈敏的參數(shù)，但陽性率僅為50%～70%；其并不能完全反映是否有腫瘤殘存或復(fù)發(fā)，亦不能指導(dǎo)治療。研究表明，AFP-L3作為肝癌患者血清中最主要的AFP異質(zhì)體，可明顯提高診斷特異性（95%），但其對于直徑較小的癌灶以及當(dāng)總AFP水平較低時的檢測靈敏度尚顯不足。高爾基蛋白-73（GP-73）是目前研究較多的肝癌診斷標(biāo)志物，其檢測靈敏度明顯高于AFP；但有關(guān)GP-73的生物學(xué)特性和作用研究尚處于研究階段，且該檢測方法耗時，難以精確定量，故臨床應(yīng)用受限［35-36］。其他肝癌標(biāo)志物如：α-L-巖藻糖苷酶（AFU）、α-抗胰蛋白酶（AAT）、異常凝血酶原（DCP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC）-3、M2型丙酮酸激酶（M2PYK）及堿性磷酸酶同工酶I、血管內(nèi)皮生長因子等，在肝癌診斷靈敏度、特異度方面也有了提高。多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測具有互補性，提高了AFP陰性肝癌的診斷。如AFP、AAT及ALP-I聯(lián)合檢測陽性率可達(dá)98.0%，以AFU及γ-GTⅡ及AAT聯(lián)合診斷肝癌的陽性率91.7%。Miura等［37］報道人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcript-tase，hTERT）mRNA在早期診斷肝癌及復(fù)發(fā)方面優(yōu)于傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)記物，但尚未應(yīng)用于臨床。

肝癌的發(fā)生、發(fā)展并非生物學(xué)通路中單一因子決定的，而是多基因、蛋白和微小RNA相互作用的結(jié)果，單一的高特異度和高靈敏度生物標(biāo)志物不可能檢測所有肝癌患者。與單一標(biāo)志物相比，基因表達(dá)譜顯示有更多的與肝癌相關(guān)的基因群，對早期檢測肝癌更有優(yōu)勢，具備良好的研究前景。直接以細(xì)胞作為靶標(biāo)篩選獲得疾病分子圖譜的新方法已經(jīng)建立，以活肝癌細(xì)胞為靶分子，篩選并驗證能和肝癌細(xì)胞特異性結(jié)合的核酸適配體，為肝癌早期診斷提供了另一思路［35］。

3　分子影像學(xué)有望實現(xiàn)TACE術(shù)后殘留病灶的早期診斷

分子影像學(xué)以影像學(xué)方法顯示組織、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，通過影像進(jìn)行定性、定量研究其生物學(xué)行為，有助于腫瘤早期檢測及治療。迄今用于分子影像學(xué)的成像方式主要有放射性核素、MRI、光學(xué)成像等，其中MRI以其無創(chuàng)、無輻射、高空間和軟組織分辨力、直觀三維成像等特點已成為分子影像學(xué)重要分支，但其缺點是敏感度、特異度差。在分子影像實施過程中，較為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)在于成像靶點的選擇和高效特異性分子探針的合成。

以活細(xì)胞納米檢測技術(shù)為代表的分子生物學(xué)方法為解決這一難題帶來了希望。納米材料具有獨特的聲、光、電、熱、磁和力學(xué)性能。基于納米粒子的早期腫瘤標(biāo)志物檢測、活體動態(tài)多模式影像診斷以及納米緩釋藥物、納米藥物支架等技術(shù)已成為研究熱點，可行性已得到初步實驗證實?；诩{米技術(shù)的肝癌診治方法，為肝癌的預(yù)警與個性化治療帶來了曙光，有望成為攻克肝癌早期診斷的有效手段［38-39］。

總之，各種影像學(xué)方法利弊不同。MRI、PETCT、DSA均能較好地早期診斷TACE后殘留病灶及復(fù)發(fā)灶；聯(lián)合應(yīng)用能進(jìn)一步提高診斷率。雖然PETCT對TACE后殘留病灶的顯示具有高靈敏度，但受腫瘤分化程度影響較大，存在診斷誤差。隨著各種微創(chuàng)介入治療技術(shù)應(yīng)用的多元化，其整體療效得到提高的同時使術(shù)后肝癌組織成分變得更加復(fù)雜，且患者多合并肝硬化、脂肪肝等，使殘留病灶及復(fù)發(fā)灶，特別是微小病灶以及乏血供、低分化病灶的早期診斷更加困難［36］?？v觀現(xiàn)有的檢查方法，基本停留在形態(tài)學(xué)診斷水平，難以發(fā)現(xiàn)亞臨床病灶。分子影像學(xué)有望為解決這一問題帶來曙光，有待于進(jìn)一步研究和臨床轉(zhuǎn)化。

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The early diagnosis of the residual lesions of HCC after transarterial chemoembolization treatment： present situation and research progress

LI Zhen，ZHANG Heng-hui，HAN Xin-wei，WANG Jia-xiang. Department of Interventional Radiology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou，Henan Province 450052，China

WANG Jia-xiang，E-mail：wjiaxiang@zzu.edu.cn

Clinically，hepatocellular carcinoma（HCC）is the most common primary hepatic malignant tumor.In most patients the disease is already in its advanced stage when the diagnosis of HCC is confirmed. Surgical resection of the lesion is difficult，and clinically the surgical treatment has some problems such as incomplete resection，easy to recur，etc.Besides，the risk of recurrence and metastasis is usually higher within 5 years after surgery.Being a minimally-invasive technique with definite clinical efficacy，transcatheter arterial chemoembolization（TACE）has become the clinically-recognized mainstream treatment among nonsurgical therapies.However，the residual lesions after TACE have been the main factor that will affect the curative effect.In order to improve the curative effect and prognosis，how to make early diagnosis of the residual lesions is the key issue for clinical practice.（J Intervent Radiol，2015，24：1016-1020）

hepatocellular carcinoma；residual lesion；interventional therapy；early diagnosis

R735.7

A

1008-794X（2015）-11-1016-05

2015-02-06）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.11.021

河南省衛(wèi)生科技攻關(guān)重點項目（201402011）

450052鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射介入科（李臻、韓新巍）、外科（王家祥）；北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所（張恒輝）

王家祥E-mail：wjiaxiang@zzu.edu.cn